Essa descoberta questiona um modelo teórico estabelecido há mais de 60 anos e abre novas perspectivas para compreender os transtornos do neurodesenvolvimento relacionados a déficits sinápticos.
As conexões entre os neurônios, chamadas sinapses, são as unidades funcionais indispensáveis do cérebro. Existem diferentes tipos, permitindo conectar uma grande variedade de neurônios em circuitos complexos e precisos que regulam todas as funções cerebrais.
Em 1963, Roger Sperry propôs uma hipótese fundamental, chamada de "quimioafinidade": segundo essa teoria, cada tipo de sinapse seria definido por uma combinação única de moléculas, determinada durante a gênese dos neurônios. Embora décadas de pesquisa tenham identificado muitas moléculas de adesão envolvidas na formação e manutenção dos diferentes tipos de sinapses, a existência de combinações moleculares específicas para cada tipo de conexão, bem como seu papel instrutivo durante o desenvolvimento, nunca havia sido demonstrada até agora.
Uma nova visão do desenvolvimento da diversidade das sinapses
Em um estudo publicado na Nature Neuroscience, os cientistas revelaram um mecanismo inesperado do desenvolvimento das sinapses graças ao estudo do cerebelo, uma estrutura cerebral responsável pela coordenação motora e envolvida em muitos processos cognitivos.
Nessa estrutura, as células de Purkinje recebem dois tipos de sinapses excitatórias: as sinapses das fibras trepantes e as das fibras paralelas. Embora esses dois tipos de conexões se formem inicialmente no mesmo território da célula de Purkinje, eles acabam ocupando territórios distintos e adquirindo propriedades muito diferentes na maturidade. Combinando abordagens de transcriptômica, bioinformática e manipulações genéticas em camundongos, os cientistas demonstraram que combinações distintas de moléculas caracterizam esses dois tipos de sinapses na rede madura.
No entanto, ao contrário do que se esperava, o estudo revela que essas combinações não são pré-definidas, mas evoluem de forma sequencial durante o desenvolvimento e a maturação da rede.
Regras de desenvolvimento específicas para cada tipo de sinapse
Surpreendentemente, os resultados também mostram que as sinapses das fibras trepantes e das fibras paralelas usam inicialmente uma molécula pré-sináptica comum para estabelecer suas conexões com as células de Purkinje. Posteriormente, os neurônios das fibras trepantes desenvolvem progressivamente uma assinatura molecular específica, liberando novas moléculas de adesão em suas sinapses, enquanto as conexões das fibras paralelas mantêm sua identidade inicial.
Essa descoberta explica por que esses dois tipos de fibras compartilham inicialmente o mesmo território nas células de Purkinje antes de se separarem em territórios distintos, uma segregação que resulta diretamente da divergência de seus códigos moleculares. Notavelmente, esses códigos são parcialmente determinados por moléculas secretadas, em vez de moléculas de adesão "clássicas".
Os cientistas finalmente demonstraram que a atividade elétrica dos neurônios das fibras trepantes regula a maturação molecular de suas próprias sinapses, sugerindo que fatores externos, como a experiência sensório-motora, poderiam modular de forma específica certos tipos de conexões nervosas durante esse período inicial do desenvolvimento.
Rumo a uma melhor compreensão dos transtornos do neurodesenvolvimento
Esse novo modelo de desenvolvimento sequencial das conexões neuronais pode ser aplicado a outras regiões do cérebro onde diversos neurônios se conectam em territórios bem definidos de seus alvos, assim como no cerebelo. Essa hipótese é reforçada pela presença das moléculas identificadas nas sinapses trepantes e paralelas em todo o cérebro, onde poderiam desempenhar um papel semelhante na codificação da identidade das sinapses.
À esquerda: Imagem de microscopia mostrando células de Purkinje (ciano) e uma fibra trepante com suas sinapses (magenta).
À direita: Esta ilustração representa a evolução durante o desenvolvimento pós-natal em camundongos dos dois tipos de conexões excitatórias nas células de Purkinje (preto): as sinapses das fibras trepantes (rosa) e das fibras paralelas (verde). Inicialmente, esses dois tipos de sinapses compartilham a mesma identidade molecular e o mesmo território na célula de Purkinje em crescimento, mas seus territórios divergem quando, na maturidade, as sinapses das fibras trepantes adquirem uma identidade própria. A atividade neuronal modula parcialmente a identidade molecular e o território das sinapses das fibras trepantes.
© Maëla Paul, CIRB
Essa descoberta fundamental abre novas perspectivas para entender a complexidade da formação dos circuitos cerebrais e a origem de alguns sintomas presentes em doenças do desenvolvimento cerebral, como transtornos do espectro autista ou esquizofrenia.
Referência:
Paul MA*, Sigoillot SM* et al., Stepwise molecular specification of excitatory synapse diversity onto cerebellar Purkinje cells. Nature Neuroscience. Publicado online em 10 de dezembro de 2024. https://doi.org/10.1038/s41593-024-01826-w
* Contribuição equivalente.