Pierre-Gilles de Gennes sort de l'École normale supérieure de Paris en 1955. Il travaille alors comme ingénieur de recherche au Commissariat à l'énergie atomique (CEA) où il prépare sa thèse pour le doctorat ès sciences intitulée « Contribution à l'étude de la diffusion magnétique des neutrons » et soutenue en 1957 devant la faculté des sciences de l'université de Paris. Il s'intéresse aux phénomènes critiques qui apparaissent au voisinage de la température de Curie des matériaux magnétiques. Grâce aux théories développées par Léon Van Hove, il comprend comment les moments magnétiques, ordonnés à basse température, se désordonnent lorsque la température augmente. Il découvre l'universalité de ce phénomène en développant le concept de percolation. Des phénomènes en apparence très différents au niveau microscopique se comportent de la même façon à un niveau macroscopique. Il applique ce concept pour comprendre la diffusion des neutrons dans les liquides, la relaxation des spins dans les cristaux magnétiques avec Anatole Abragam ou la conduction électrique dans un réseau. Entre 1959 et 1961, il est ingénieur détaché du CEA, ce qui lui permet de faire un séjour à l'université de Californie à Berkeley dans le groupe de Charles Kittel. Il effectue son service militaire dans le laboratoire de recherche du CEA chargé des essais de la première bombe atomique française et assiste à l'explosion de Gerboise bleue sur le site d'essai nucléaire de Reggane dans le Sahara algérien. Il étudie dans le même temps les ondes de spin présentes dans les grenats d'yttrium. Il comprend comment les spins désordonnés possèdent des excitations collectives. Alan Heeger confirme cette théorie expérimentalement.
De 1961 à 1971, Pierre-Gilles de Gennes est maître de conférences de physique des solides puis professeur titulaire à la faculté des sciences d'Orsay de l'université de Paris (devenue ensuite université Paris-Sud 11). Il y enseigne la mécanique quantique. Il étudie la supraconductivité dans les métaux, prédit l'existence d'un troisième champ critique supraconducteur qui sera mis en évidence expérimentalement par ses étudiants Guy Deutscher et Etienne Guyon puis vérifie la théorie BCS en calculant le courant tunnel entre deux métaux. Il étudie ensuite les transitions de phase dans les cristaux liquides et met au point le modèle Landau-de Gennes qui explique la transition nématique-smectique des cristaux liquides. Il comprend les effets des champs magnétiques et électriques sur les cristaux liquides qui auront un grand avenir industriel dans le développement des afficheurs à cristaux liquides.
En 1971, il est nommé professeur au Collège de France où il occupe la chaire de physique de la matière condensée. Il choisit de quitter son laboratoire à Orsay pour créer un nouveau laboratoire au Collège de France où il s'entoure de spécialistes de physique expérimentale comme Madeleine Veyssié et Françoise Brochard-Wyart. Il étudie d'abord les transitions de phase à deux dimensions et interagit avec les biologistes dans l'étude des bicouches lipidiques et des vésicules. Il s'oriente ensuite vers la physique des polymères (notamment pour l'entreprise américaine Exxon) et c'est alors que naît véritablement la « matière molle ». Il conçoit le modèle de reptation qui permet de comprendre la dynamique des solutions de polymères puis le « théorème n=0 » qui relie la statistique des chaines de polymères et les transitions de phases et permet d'expliciter et de prédire de nombreuses propriétés des polymères. Il s'intéresse au propriétés de mouillage, de démouillage et d'adhésion avec David Quéré, Jean-Marc di Meglio et Élie Raphaël. Il comprend le rôle des forces capillaires et moléculaire dans le mouillage d'une surface, étudie la dynamique du mouillage et le cas particulier du mouillage des fibres. Il enseigne la mécanique quantique à l'École supérieure de physique et de chimie industrielles de la ville de Paris de 1965 à 1968. Il est lauréat du prix Holweck en 1968.
En 1976, il prend la direction de l'École supérieure de physique et de chimie industrielles de la ville de Paris (aujourd'hui ESPCI ParisTech) succédant à Georges Champetier. Il renforce le rôle des enseignements expérimentaux dans les laboratoires de l'école pour les élèves, puis introduit le tutorat inspiré par le système anglais et alors inconnu en France. Il plaide également pour une plus grande pluridisciplinarité et introduit la biologie dans les enseignements et dans les laboratoires de recherche de l'école en recrutant le neurobiologiste Jean Rossier. Il renforce l'interaction entre les laboratoires et l'industrie avec son directeur scientifique Jacques Lewiner, créé les laboratoires d'hydrodynamique dirigé par Etienne Guyon, de physico-chimie théorique dirigé par Jacques Prost et accueille le laboratoire d'acoustique de Mathias Fink. Il met à profit son prix Nobel de physique de 1991 et celui décerné l'année suivante à Georges Charpak, professeur de l'école, pour pérenniser le financement de l'école et pour tenter de généraliser ses méthodes d'enseignement. Jacques Prost lui succède à la direction de l'école en 2002.
En 2002, il rejoint l'Institut Curie où il étudie d'abord des sujets proches de la matière molle, les vésicules, les pores, l'adhésion cellulaire et la chimiotaxie, en transposant pour la biologie les concepts qu'il a développé en physico-chimie. Il se lance ensuite dans les neurosciences et étudie le stockage des odeurs dans la mémoire en montrant que quelques neurones sont nécessaires pour stocker une odeur. Atteint d'un cancer diagnostiqué cinq ans plus tôt, il décède le 18 mai 2007 à Orsay.