Le xénon a été découvert par les chimistes britanniques William Ramsay et Morris Travers le 12 juillet 1898, peu après leur découverte du krypton et du néon. Ils l'ont trouvé dans un résidu issu de l'évaporation sélective des différents éléments composant l'air liquide. C'est Ramsay qui proposa de baptiser ce nouveau gaz xénon, du grec ξένον [xenon], la forme singulier neutre de ξένος [xenos], signifiant « étranger » ou « invité ». En 1902, Ramsay estimait que l'atmosphère terrestre devait contenir 1 partie pour 20 millions de xénon.
Au cours des années 1930, l'ingénieur Harold Edgerton commença à s'intéresser à la lumière stroboscopique pour des applications en photographie à grande vitesse. Cette étude le conduisit à l'invention d'un stroboscope au xénon, au sein duquel la lumière était générée par une décharge de courant très brève dans un tube rempli de xénon. En 1934, Edgerton était capable de générer des flashs d'une microseconde de durée grâce à cette technique.
En 1939, Albert R. Behnke Jr étudia les causes de l'ivresse des profondeurs chez les plongeurs en eaux profondes, amenés à respirer un air bien plus dense et à bien plus haute pression que l'air ambiant. En testant l'effet de changement de compositions de l'air contenu dans les bouteilles, il réalisa que l'organisme humain réagissait différemment selon la composition chimique du gaz inspiré à haute pression. Il en conclut que le xénon pourrait être utilisé en anesthésie. Bien qu'il semble que le Russe Lazharev ait étudié l'utilisation du xénon en anesthésie en 1941, les premiers travaux publiés confirmant l'effet du xénon datent de 1946 et concernent les expérimentations de J. H. Lawrence sur des souris. La première utilisation du xénon comme anesthésiant en chirurgie date de 1951, avec l'opération de deux patients par Stuart C. Cullen.
En 1960, le physicien John Reynolds découvrit que certaines météorites contenaient un taux anormalement élevé de l'isotope 129 du xénon. Il supposa que l'excès de cet isotope provenait du produit de désintégration de l'iode 129. Cet isotope est produit lentement dans le milieu interstellaire par des réactions de spallation dues aux rayons cosmiques et à des réactions de fission nucléaire, mais n'est produit en quantité notable que dans l'explosion de supernovas. La demi-vie de l'iode 129 étant relativement courte à l'échelle cosmologique (16 millions d'années seulement), cela démontrait que peu de temps s'était écoulé entre la supernova et le moment où la météorite s'était solidifiée en piégeant l'iode 129. Ces deux évènements (supernova et solidification du nuage gaz) étaient supposés avoir eu lieu durant les premiers temps de l'histoire du système solaire, l'iode 129 ayant vraisemblablement été généré avant — quoique peu de temps avant — la formation du système solaire.
Le xénon et les autres gaz nobles ont été longtemps considérés comme complètement inertes chimiquement et n'entrant pas en jeu dans la formation de composés chimiques. Cependant, alors qu'il enseignait à l'Université de la Colombie-Britannique, Neil Bartlett découvrit que l'hexafluorure de platine (PtF6) est un agent oxydant très puissant, capable d'oxyder le dioxygène (O2) pour former de l'hexafluoroplatinate de dioxygényl (O2+[PtF6]-). Le dioxygène et le xénon possédant des énergies de première ionisation presque identiques, Bartlett prit conscience que l'hexafluorure de platine pourrait peut-être également oxyder le xénon. Le 23 mars 1962, il mélangea ces deux gaz et produisit le premier composé chimique contenant un gaz noble, l'hexafluoroplatinate de xénon. Bartlett pensa que sa composition était Xe+[PtF6]-, mais des travaux postérieurs montrèrent qu'il avait sans doute fabriqué un mélange de plusieurs sels de xénon. Depuis lors, de nombreux autres composés du xénon ont été découverts, et quelques composés contenant d'autres gaz nobles (argon, krypton et radon) ont été identifiés, incluant notamment l'hydrofluorure d'argon, le difluorure de krypton ou le fluorure de radon.