La période entre la contamination et l'apparition des premiers signes (durée d'incubation) est classiquement de 10 à 14 jours. L'éruption est précédée par une fièvre durant quelques jours, avec frissons, maux de tête, nausées…
L'éruption est caractérisée par l'apparition de taches rouges sur la peau, devenant des vésicules, puis des pustules avant de former une croûte. L'étendue en est variable et reste étroitement reliée à l'évolution de la maladie (une éruption de plus grande taille est un critère de gravité). Les lésions sont plus fréquentes au niveau du visage et des paumes. La lésion est rarement hémorragique (saignante), mais est, dans ce cas, gravissime.
La variole était un fléau redoutable et redouté. Elle tuait un malade sur cinq (chez les adultes, près d’un malade sur trois). Quand elle ne tuait pas, elle laissait souvent un visage grêlé, défiguré à vie. Elle est toujours restée hors de portée d’un traitement efficace.
Le diagnostic différentiel doit être fait avec la varicelle. Cette dernière présente aussi une période d'incubation de 14 à 16 jours (extrêmes 10-21 jours), des prodromes tels que fièvre et céphalées, des éruptions sur le cuir chevelu, le tronc et le visage. La principale différence entre la variole et la varicelle : les lésions de la varicelle (dans l'ordre macules, papules, vésicules, croûtes) n'évoluent pas toutes en même temps. Il peut donc y avoir en même temps des papules, vésicules etc. contrairement à la variole.
Officiellement, deux souches sont conservées à des fins de recherche au Center for Disease Control (CDC) à Atlanta (USA) et à l'Institut d'État de virologie et de biotechnologie à Koltsovo (Russie). Ces deux laboratoires ont été initialement créés à des fins de guerre bactériologique lors de la guerre froide. Récemment, et en particulier suite aux attaques aux bacilles du charbon aux États-Unis en 2001, certaines institutions ont mis en avant l'usage possible de la variole en tant qu'arme biologique.
En 1999, un comité de l'OMS annonce que les réserves de vaccins disponibles sont trop limitées et qu'il faut relancer la production de vaccins. Un sondage de l'OMS de 1998 évaluait le nombre de doses disponibles au niveau mondial à 90 millions.
Dès lors, les États-Unis, la France et d'autres pays ont relancé la production de vaccin contre la variole, en particulier après les attentats du 11 septembre 2001 et les attaques aux bacilles du charbon [citation nécessaire]. En France, un « plan gouvernemental de vaccination collective contre la variole » prévoit, dans l'hypothèse d'une réapparition du virus, un dispositif de vaccination de l'ensemble de la population en 14 jours au sein d'unités de vaccination de base (UVB) réparties sur le territoire.
La Troisième République rend la vaccination anti-variolique obligatoire en 1902. La dernière épidémie de variole date de novembre 1954 à Vannes. Le sergent Roger Debuigny rendait visite à sa famille dans le Morbihan, apportant avec lui de la soie de Saigon qui aurait été contaminée. Il y eut 16 morts sur 73 cas. La variole a tué de nombreux hommes célèbres en France, dont, entre autres, le roi Louis XV.
La vaccination n'est plus obligatoire en France depuis 1979, et les rappels ne sont plus obligatoires depuis 1984.
Un virus semblable existe également chez les bovins, le virus du cowpox. Le vaccin a été ainsi fabriqué à l'origine grâce à des lambeaux de peaux de vaches infectées par le cowpox, les pustules étant broyées et injectées par intraveineuse aux patients. La toute première vache qui a permis à Edward Jenner de produire ce nouveau vaccin en 1796 était nommée Blossom. Ses cornes sont observables au musée Jenner à Berkeley en Angleterre.