Les racines de l'université d'Utrecht remontent au VIIe siècle. L’évêque missionnaire Willibrord d'Utrecht établit son siège épiscopal à Utrecht et dès lors, joue un rôle prépondérant dans le développement de la ville. En 695, Willibrord ouvre un séminaire destiné aux futurs prêtres et à la noblesse d’Utrecht. Le séminaire est associé à la cathédrale et gagne sa célébrité sous le nom de Domschool (École de la cathédrale). Très vite, l'enseignement dispensé à Utrecht gagne en réputation. Vers 928, l'empereur Henri Ier étudie à la Domschool. Utrecht devient le centre intellectuel et culturel du nord des Pays-Bas.
D'autres écoles dont le Hieronymusschool naissent à Utrecht et si le Domschool ne connaît plus la gloire d’antan, le Hieronymusschool gagne en prestige et attire des étudiants de plus en plus nombreux. Fondée en 1474 par les Frères de la Vie Commune, le Hieronymusschool a la particularité d’introduire l’humanisme dans son enseignement.
En 1470, le Conseil d'Utrecht adopte une résolution qui examine la création d'une université à Utrecht. Cependant, cette résolution n’aboutit pas. En conséquence de quoi, les étudiants de l’époque doivent se résoudre à poursuivre des études de droit, théologie ou médecine dans des universités à l’étranger.
En 1580, Utrecht est réformée et confisque dès lors les livres de la bibliothèque du chapitre épiscopal afin de les disposer à la bibliothèque de la ville, qui deviendra plus tard la bibliothèque universitaire.
En 1634, le Conseil de la Ville (stadsbestuur) fonde une « école illustre». Dans le souci de pouvoir dispenser des diplômes, l’ « école illustre » est élevée au rang d’université le 26 mars 1636, date de la fondation de l’université d'Utrecht. Néanmoins, les débuts de l’université sont modestes. En effet, elle ne comporte qu’une douzaine d'étudiants et sept professeurs répartis en quatre facultés: philosophie, théologie, droit et médecine. Le premier recteur est Bernardus Schotanus, professeur de droit et de mathématiques. Le discours inaugural est écrit sous l'influence notable de Gisbertus Voetius, professeur de Théologie et de Science orientale.
Si la toute jeune université n’accueille que des hommes, elle accepte dès le début sa première étudiante, Anne Marie de Schurman (1607-1678). Si de fait, elle bénéficie d’une exception et suit les cours du théologien Gisbertus Voetius, Anne Marie de Schurman reste néanmoins assise dans un coin et demeure cachée du regard des hommes par un rideau.
Le XVIIe siècle constitue de fait l'âge d'or des Provinces-Unies. Si les Provinces-Unies sont à la tête d'un puissant empire colonial et commercial, l'esprit de tolérance et de liberté ne cesse d'attirer les marchands et les intellectuels de toute l’Europe. À ce titre, Utrecht devient un pôle politique et culturel incontournable en Europe du nord. L'université d'Utrecht profite pleinement du rayonnement de la ville et se développe de manière à mieux affronter la concurrence d'universités plus anciennes comme celles de Leyde (1575), Franeker (1585) et Groningen (1614) et des "écoles illustres" d’Harderwijk (1599) et d’Amsterdam (1632). À cet égard, Leyde se dresse comme le concurrent majeur d’Utrecht qui en réponse, accroît ses investissements. Des jardins botaniques sont aménagés au Sonnenborgh et un observatoire est établi au Smeetoren.
Au XVIIIe siècle, l'université d'Utrecht vit un net déclin. Durant l'occupation française (1806-1813), Utrecht en vient à perdre son statut d'université et est reléguée au simple rang d' « école secondaire ».
En 1815, Utrecht retrouve son statut d’université et à ce titre, devient une université d'état. Très rapidement, l’université d’Utrecht met l’accent sur les sciences naturelles et contribue nettement à la renaissance de cette discipline aux Pays-Bas. Des naturalistes comme Harting, Mulder, Buys Ballot et Donders promeuvent l’enseignement en laboratoire.
Vers la fin du XIXe siècle, l’université d'Utrecht nécessite plus d'argent pour financer et préserver la qualité de son enseignement. Cependant, le gouvernement n’a plus les fonds nécessaires et envisage même de fermer l’université. Bien que l'université continue à investir dans le personnel, les bâtiments et les équipements, elle peine à attirer voire retenir ses meilleurs scientifiques. Néanmoins, l’édification de l’hôpital académique au Catharijnesingel (1872) et la construction de la nouvelle ville redonnent du souffle aux ambitions de l’université.
Par contre, l’université se féminise peu à peu. Catharine van Tussenbroek fera partie des premières étudiantes à s'inscrire à l'université d'Utrecht. En 1915, plus d'un quart des étudiants sont des femmes. Néanmoins, le corps enseignant suit péniblement la même tendance. Bien que la première professeure néerlandaise, Johanna Westerdijk ait été nommée à Utrecht dès 1916, elle y sera la seule à exercer après la Seconde Guerre mondiale.
L’université reprend son essor grâce à l’impulsion de personnalités comme le physiologiste Hubrecht, les avocats Hamaker et Molengraaff, des historiens comme Kernkamp et Geyl, des naturalistes tels que Magnus et Minnaert ou des théologiens comme Van Unnik. En 1929, Christiaan Eijkman est le premier scientifique d’Utrecht lauréat du prix Nobel.
En 1925, la sixième faculté de médecine vétérinaire est fondée. Désormais, l’université inaugure de nouveaux programmes d'études et de spécialisation. Après la Seconde Guerre mondiale, les sections de géoscience, biologie et chimie deviennent autosuffisantes et une faculté des sciences sociales est même inaugurée. Depuis les années soixante, Utrecht transfère non seulement certaines facultés scientifiques en perpétuel développement mais également l’hôpital universitaire et les services administratifs à De Uithof. Si l’État Néerlandais reste un partenaire de l’université d’Utrecht, cette dernière gagne en indépendance et devient un vrai modèle d’autogestion.
À cet égard, le nombre d'étudiants enregistrés augmente très vite. Si l’université d’Utrecht accueille environ 800 étudiants en 1900, ils sont près de 3000 à la fin des années 1930 et environ 23000 en 2000. Avec plus de 29.000 étudiants inscrits en 2008, Utrecht est l'une des plus grandes universités aux Pays-Bas.