Les trypanosomes métacycliques inoculés par la piqûre de la glossine se multiplient d'abord sur place, autour du point d'inoculation (trypanome), puis diffuse en se multipliant, par voie lymphatico-sanguine pour atteindre enfin le LCR et le SNC. Ce cycle pathogénique est le fil directeur qui permet de maintenir l'unicité clinique de la maladie à travers des tableaux qui, en fait, ne varient que par la durée réciproque des diverses manifestations.
Aux tableaux classiques de formes de l'Ouest, à évolution torpide et pronostic moins sombre et formes de l'Est, aux signes d'atteintes nerveuses très précoces et à l'évolution fatale en 3 ou 4 mois, s'ajoute aujourd'hui, grâce aux électroencéphalogrammes, la notion que l'atteinte nerveuse, quel que soit le trypanosome en cause, est très souvent extrêmement précoce, précédant de beaucoup sa traduction clinique. C'est là une notion capitale qui montre que, seul, un diagnostic très précoce et approfondi permettra d'instaurer le traitement au stade d'efficacité réelle : avant l'atteinte nerveuse.
L'inoculation n'est révélée que rarement par la douleur de la piqûre de la glossine infectée.
L'incubation, muette, dure 10 à 20 jours.
Très mobiles les 2 trypomastigotes vivent d'abord dans le sang, la lymphe et le suc ganglionnaire, se multipliant activement par simple division longitudinale; plus ou moins tôt, elles envahissent le LCR et s'y multiplient. Le cycle évolutif nécessite un hôte intermédiaire et vecteur, une mouche piqueuse du genre glossine (diptère brachycère) appelée localement Tsé-tsé. Les formes présentes dans le sang, pompées avec son repas par la glossine se multiplient d'abord dans son intestin puis remontent vers le proventricule et les glandes salivaires où après le passage par le stade épimastigote, elles vont s'accumuler en attente sous forme trypomastigote métacyclique infectieuse (forme trapue à flagelle libre presque inexistant). Le cycle est bouclé quand la glossine infectée, piquant un sujet neuf, lui injecte, avec la salive, 3 à 400 trypanosomes métacycliques infectieux. Trypanosoma gambiense, responsable des trypanosomoses relativement bénignes de l'Ouest africain, est transmis par les glossines du groupe glossina palpalis, mouches hygrophiles vivant surtout dans la forêt primaire, le long de la côte et les forêts galeries des grands cours d'eau; c'est le trypanosome dont le "dème" s'est totalement adapté à l'homme. Trypanosoma rhodesiense, agent des trypanosomes graves du centre et de l'est africain, est transmis par des glossines xérophiles du groupe Glossina morsitans vivant dans les zones de hautes savanes; incomplètement adapté à l'homme, il possède un important réservoir de virus animal.