À l’heure actuelle, on ne connaît toujours pas avec certitude les causes du trouble bipolaire, le modèle biopsychosocial s’applique à ce trouble mettant en avant la notion de vulnérabilité qui s’exprime tant au plan de la génétique qu’à celui de la personnalité, l’environnement jouant le plus souvent un rôle de détonateur.
Il apparaît clairement que des facteurs biologiques soient impliqués car on connaît l’existence d’anomalies dans la production et la transmission de substances chimiques cérébrales appelées neurotransmetteurs, ainsi que des anomalies hormonales, notamment du cortisol également impliqué dans le stress. Ces anomalies sont elles-mêmes en lien avec des facteurs génétiques, ce qui explique la prédisposition familiale. C’est donc l’interaction de facteurs biologiques et environnementaux qui explique le mieux l’apparition d’un trouble bipolaire.
L’existence d’une vulnérabilité génétique vis-à-vis du trouble bipolaire est établie depuis longtemps. Le risque de présenter un trouble bipolaire si un des parents de premier degré est atteint est de 10 % par rapport à la prévalence de 1 à 2 % dans la population générale. Le rôle des facteurs psychologiques et environnementaux dans le déclenchement de la maladie et des accès a longtemps été minimisé, cette pathologie étant considérée comme endogène. Les facteurs environnementaux fragilisants sont de mieux en mieux identifiés. Les études génétiques de liaison permettent d’identifier les régions chromosomiques porteuses des gènes probablement impliqués dans cette maladie, en particulier les régions 13q31 et 22q12.
Les autres facteurs de risque peuvent concerner des événements précoces de vie, tel le deuil d’un parent, une carence affective ou des agressions sexuelles dans l’enfance. Les études longitudinales montrent qu’avant le déclenchement de la maladie, il existe des déficits cognitifs localisés, touchant notamment la fonction visuospatiale. Ces déficits cognitifs renvoient probablement à des anomalies neurodéveloppementales en rapport avec les facteurs de risque génétiques. Les études de neuroimagerie fonctionnelle montrent des dysfonctions lors de l’exécution de taches cognitives touchant notamment le circuit fronto-striatal.
Au cours de la vie il existe d’autres facteurs précipitants tels que: les événements pénibles de vie (difficultés conjugales, problème professionnel ou financier…) et les stress répétés (surmenage professionnel, manque de sommeil, non-respect des rythmes biologiques propres). Il a également été démontré qu’un niveau d’expression émotionnelle élevé dans les familles (emportements ou cris pour des événements mineurs) était un facteur précipitant de la maladie.
Sur un plan théorique, on peut donc décrire une succession causale : les événements de vie sont à l’origine de dérèglement des rythmes sociaux, générateurs de perturbations des rythmes biologiques, qui entraînent elles-mêmes les récurrences dépressives et maniaques. Dans la conceptualisation de l'évolution des accès thymiques du trouble bipolaire selon le modèle cognitivo-comportemental, on envisage les épisodes de décompensation de l'humeur comme le début d'un cercle vicieux qui provient des modifications des pensées et des émotions générées par le changement d'humeur et qui vont entraîner des changements des comportements ; ces altérations ne vont pas tarder à dégrader le fonctionnement habituel de la personne et à générer des problèmes psychosociaux qui eux-mêmes vont créer du stress et des conséquences sur le sommeil ... participant ainsi à intensifier en boucles les symptômes déjà présents ou précipitant un nouvel accès ultérieur.
Il est établi que les perturbations des rythmes sociaux, conséquences d’événements plus ou moins sévères, favorisent le risque de récidives de troubles thymiques. Les données de la littérature concernent essentiellement le sommeil. Elles portent sur la privation de sommeil et l’induction de manie, sur les manies induites par des voyages Ouest-Est, sur les manies induites par des perturbations des rythmes sociaux. La privation de sommeil est réputée pour avoir des propriétés antidépressives et peut donc provoquer une rechute car les bipolaires privés d’une nuit de sommeil sont en effet sujets à des décompensations maniaques. Le « déphasage » qui peut exister entre les rythmes sociaux et les rythmes biologiques constitue aussi une cause de récidive.
L'influence des événements de vie tendrait à décroître en fonction du nombre de récidives car la succession d' épisodes provoque une sensibilisation (ou kindling), c’est-à-dire une vulnérabilité biologique croissante vis-à-vis des événements déclenchants ou précipitants.
Il existe aussi certainement un dysfonctionnement neuronal ainsi qu’une perte de neurones dans l’hippocampe des patients souffrant de troubles bipolaires. Ainsi, une étude en spectroscopie protonique par IRM a montré que la concentration en N-acétyl aspartate, un acide aminé présent normalement dans l’hippocampe, est diminué chez les patients souffrant de troubles bipolaires et s’aggrave avec l’ancienneté du trouble. D’autres anomalies sont retrouvées, en particulier au niveau de la partie antérieure du gyrus cingulaire où il existe un dysfonctionnement dans la régulation des neurones glutamaergiques. Il existe par ailleurs des anomalies morphologiques, notamment du cervelet, retrouvées chez les patients bipolaires ayant fait plusieurs épisodes de trouble de l’humeur. Ainsi, l’étude de Mills et col. (Mills, 2005), compare, le volume du cervelet chez des patients bipolaires après un épisode et après plusieurs épisodes de la maladie en IRM et montre que celui-ci est plus petit chez les patients ayant fait plusieurs épisodes. De même, un élargissement ventriculaire est retrouvé chez les patients ayant fait plusieurs épisodes maniaques.
Il semble exister une cause génétique commune avec la schizophrénie, les parents et les proches de personnes ayant une schizophrénie ont un risque plus élevé de trouble bipolaire et vice versa, montre la recherche, ce qui fait poser la question par certains de la réalité de la distinction entre les deux syndromes. Notons que le DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) et la Classification internationale des maladies (CIM), sont actuellement en processus de révision (la publication du DSM-V étant attendue pour 2012), ils considèrent que la conception binaire de ces deux maladies devrait être abandonnée dans les prochaines éditions.