Thérapie génique - Définition

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Des stratégies sans limites

La thérapie génique, comme toutes les approches de biotechnologie, repose sur la recherche fondamentale. Les mécanismes biologiques mis en évidence, et leurs origines génétiques sous-jacentes, permettent d’imaginer des stratégies de réparation ou de supplémentation. La réussite de ces stratégies dépend donc autant des capacités à mettre en place des techniques adéquates (transfert de gène efficace, expression cohérente du gène…) que de la justesse avec laquelle sont appréhendés les mécanismes en cause. Leur limite ne dépend que de l’imagination de la communauté scientifique et médicale. Dans cet esprit, on peut distinguer plusieurs grandes approches.

Une maladie, un gène muté, la stratégie phare de la thérapie génique

La « réparation » d’une activité génétique est envisagée ou a été testée au niveau clinique dans de nombreuses pathologies. Certaines immunodéficiences liées à des déficits dans le gène codant l’Adénosine Déaminase, ou dans celui codant la chaîne gamma-c du récepteur à l’Interleukine-2 (protocole Fischer, voir ci-dessous) ou les béta-thalassémies caractérisées par des défauts de synthèse de certaines globines permettent d’imaginer la production des protéines manquantes par des cellules hématopoïétiques modifiées génétiquement. Les hémophilies de type A et B sont respectivement associées à des défauts de production des facteurs VIII et IX de la chaîne de coagulation qui pourraient être produites par des cellules musculaires ou hépatiques libérant ces facteurs dans le sang. Le traitement de la mucoviscidose est envisagé par l’expression du gène codant le CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) par certaines cellules pulmonaires.

Une maladie, un contexte génétique mal connu, des « gènes de secours » possibles

Certaines pathologies sont plus complexes en apparence. Ainsi, le traitement de la maladie de Parkinson est abordé de diverses manières dans la mesure où le lien entre la dégénérescence des neurones et une mutation génétique n’est pas clairement établi. Il est par exemple proposé d’exprimer la Décarboxylase de l'acide glutamique (GAD), la Décarboxylase de l'acide aminé aromatique (AADC) ou la Neurturine pour au minimum limiter la dégénérescence.

Le cancer, une maladie à la génétique trop complexe

Le cancer est essentiellement abordé à travers le concept de destruction directe ou indirecte des cellules cancéreuses. De nombreux protocoles cliniques ont été réalisés en insérant dans les cellules cancéreuses des gènes codant des protéines sensibilisant les cellules cancéreuses à des drogues. Ainsi, le gène codant la thymidine kinase du virus Herpes simplex sensibilise les cellules à un produit normalement inoffensif, le ganciclovir. Les cellules cancéreuses sont modifiées directement dans l’organisme en injectant les vecteurs in vivo et le ganciclovir est administré dans un second temps. Reposant plus sur les évolutions de la recherche fondamentale des vingt dernières années, certaines approches proposent d’utiliser des mécanismes de protection naturelle pour éradiquer les cellules cancéreuses. La stimulation du système immunitaire par la surexpression de cytokines (GM-CSF, Interféron…), ou le rétablissement de chaînes biologiques dite de « mort cellulaire programmée » ou apoptose (surexpression de p53…), font partie de ces stratégies.

Bloquer des processus en transférant un gène

De nombreuses stratégies de blocage biologique ont vu le jour dans les années 90 essentiellement pour contrer l’infection par le VIH. Expression de protéines virales mutées (leurre) interférant avec les protéines naturelles du virus, expression d’ARN anti-sens capables d’inhiber la traduction de protéines virales, expression de molécules de protection naturelle de la cellule (interférons, protéines de déclenchement de l’apoptose…)… toutes ces stratégies reposent sur une interférence entre les diverses phases du cycle de multiplication du virus et une protéine ou un ARN dont la production est assurée par un vecteur exogène transféré dans les lymphocytes T du patient. Dans un autre domaine, de nombreux groupes travaillent sur l’expression de protéines impliquées dans les mécanismes immunitaires pour bloquer les rejets de greffe (production d’inhibiteur du complément, de cytokines immunosuppressives dérégulant le mécanisme de réponse immunitaire, d’inhibiteurs des interactions entre greffon et cellules immunitaires…). Bien que peu développées, certaines approches s’intéressent également à l’inhibition de la douleur avec par exemple l’expression de la pré-proenképhaline.

Manipuler le développement

Des approches récentes se sont portées sur l’expression de protéines impliquées dans le développement embryonnaire (protéine NeuroD ou protéine PDX1) pour modifier le statut des cellules hépatiques et les transformer quasiment en cellules pancréatiques afin de redonner au patient diabétique des cellules capables de produire de manière régulée de l’insuline.

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