Le type de prévention le plus répandu est la vaccination anti-tétanique, obligatoire en France et au Canada avant l'âge de 18 mois (première vaccination en une série de trois injections, puis une injection de rappel un an après) ; les rappels tous les 10 ans sont recommandés. Le vaccin anti-tétanique n'est pas supposé offrir de protection directement contre la bactérie, qui en soi n'est pas une menace, mais contre la toxine. Il se compose d'une forme inactivée de cette toxine, c'est pourquoi on l'appelle « anatoxine » ou « toxoïde ». Comme tout vaccin, son efficacité est contestée par les opposants à la vaccination. Par exemple le Dr Meric nie l'efficacité de la vaccination en falsifiant la physiopathologie du tétanos. Il prétend que l'anatoxine (qui voyage notemment via le système sanguin et le système lymphatique) ne peut rentrer en contact avec la toxine (qui voyage notemment dans les axones, mais pas uniquement, sinon le tétanos généralisé ne pourrait pas exister). Si l'efficacité de la vaccination est clairement démontrée par les études épidémiologiques, de rares cas de tétanos chez des patients correctement vaccinés ont étés rapportés.
En cas de plaie, il faut toujours la nettoyer, surtout si elle est souillée (de terre en particulier), avec du savon et si possible avec du péroxyde d'hydrogène (voir l'article bobologie). S'il y a saignement, il y a peu de risques d'aggravation puisque le bacille est strictement anaérobie. Si la plaie est sévère (tissus morts), elle doit être débridée (ablation des tissus nécrosés) puis désinfectée à nouveau. Le traitement utilisé diffère d'un pays à l'autre. Une administration prophylactique d’immunoglobulines anti-tétaniques (250 UI IM en dose unique) et un rappel vaccinal sont impératifs en cas de plaie à risque chez un patient non immunisé. Le vaccin requiert plusieurs jours pour entraîner la production d'anticorps, et ce délai sans protection pourrait suffire pour que la maladie survienne ; c'est pour cette raison que le vaccin ultérieur seul ne suffit pas en cas de plaie souillée, et que les immunoglobulines sont nécessaires.
Le tétanos physiologique désigne un état de contraction soutenu d'un muscle, qui résulte de la sommation temporelle de plusieurs contractions très rapprochées, et qui fait partie du fonctionnement normal des muscles squelettiques.