La première cause fonctionnelle métabolique identifiée est une résistance à l’insuline (insulino-résistance).
Cette hormone pancréatique régulatrice joue un rôle métabolique majeur via le contrôle la distribution du glucose dans l'organisme et les cellules. Une cellule devenue insulino-résistantes n’absorbe plus normalement le glucose qui se retrouve alors trop concentré dans le sang, alors que les cellules en manquent (Cf. Diabète), ce qui incite le pancréas à produire plus d’insuline jusqu'à ce que cette augmentation ne compense plus l'insulinorésistance des cellules, situation qui aboutit à une glycémie (le taux de sucre sanguin) trop élevée.
L’insulino-résistance induit un surpoids souvent abdominal, semble-t-il par un processus auto-entretenu lié à la capacité des cellules adipeuses du ventre de produire un signal biochimique qui inhibe les récepteurs à l’insuline des cellules avoisinantes, réduisant leur capacité à absorber le sucre.
La cause de cette insulino-résistance reste cependant mal comprise. Il pourrait s'agir d'une synergie de causes diverses ; avec prédisposition génétique parfois et causes environnementales probables. Ces causes pourraient éventuellement inclure l'action synergique de perturbateurs endocriniens (même à très faibles doses), mais ces derniers sont devenus si présents dans notre air, notre eau et notre alimentation, et même dans l'environnement « naturel » qu'il est très difficile pour les chercheurs d'étudier l'évolution et les interrelations des facteurs de risque connus ou possibles. De plus nombre de ces perturbateurs (PCB, dioxines et certains pesticides en particulier s'avèrent très stables et solubles dans les tissus adipeux ...chaque régime amaigrissant chez l'obèse en relargue une quantité significative dans le sang, sans qu'on en connaisse les conséquences.
Comme pour un autre syndrome émergent (syndrome de dysgénésie testiculaire ou TDS), des perturbations hormonales sont soupçonnées, évoquant des perturbations de métabolisme du cholestérol et des hormones.
Un indice FAI élevé et une SHBG basse étaient statistiquement associés à toutes les composantes du syndrome métabolique, même chez les femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) <26,7 kg/m². Un « profil hormonal androgène » est donc chez la femme ménopausée associé à la fois aux composants individuels du syndrome métabolique et au regroupement des anomalies métaboliques de ces femmes.