Il s'étend depuis Itá Pirú jusqu'au Río Apa, à la frontière Brésil - Paraguay. La longueur de ce tronçon est de 581 km. Il présente une déclivité de 6 cm/km. Il est navigable pour un tirant d'eau de 2,40 m pendant 70 % de l'année.
C'est dans ce secteur que la navigation rencontre les plus gros inconvénients, comme des affleurements isolés, des bancs de sable, et des courbes très serrées, parfois tellement que des bateaux sont obligés de désarmer ce qui augmente les coûts.
Ses principaux affluents dans le secteur du haut Paraguay sont le Rio Jaurú, qui l'alimente par la droite. Celui-ci fut la frontière entre le Brésil et la vice-royauté du Río de la Plata, et fut revendiqué comme frontière par l'état paraguayen jusqu'en 1870.
Vers la latitude de 17º 58' Sud, le Paraguay reçoit du côté gauche l'abondante rivière navigable appelée Rio Cuiabá, qui arrose la métropole de Cuiabá. Puis peu avant de passer à Puerto Suárez et Corumbá, il reçoit, du côté gauche également, le Río Miranda (ou Mbotetey), fort abondant lui aussi.
Vers le parallèle 19º 57' Sud, il reçoit à droite les eaux du Río Bambural (ou Tucava). Juste au 20° parallèle il forme un coude prononcé appelé Bahía Negra, puis après la ville paraguayenne de Fuerte Olimpo il reçoit à gauche les eaux du Rio Aquidabã et celles du Rio Branco.
A la limite de son cours moyen, il reçoit à gauche le Rio Apá constituant depuis 1870 l'actuelle frontière paraguayo-brésilienne. A partir de là, c'est le Paraguay moyen. Il reçoit depuis le Gran Chaco les eaux du Río Verde (connu aussi sous le nom de « Yavavery » ou « Fogones »). A la hauteur du Tropique du Capricorne le Paraguay atteint l'ancienne ville de Concepción qui se trouve immédiatement au nord du confluent (à droite) du Río Ypané.
Face aux villes d'Asunción (capitale du Paraguay) et de Clorinda (Argentine) il reçoit à droite l'important Río Pilcomayo qui, venu de Bolivie, traverse tout le Gran Chaco en faisant la frontière entre l'Argentine et le Paraguay.
Il arrive ainsi dans son cours inférieur et passe face à la ville argentine de Formosa, capitale de la province de Formosa, puis il reçoit du côté gauche paraguayen le Río Tebicuary. Enfin, face à la ville de Pilar, il reçoit un de ses plus gros affluents, le Río Bermejo venu des Andes du nord-ouest argentin et de Bolivie, qui lui apporte plus ou moins 410 mètres cubes par seconde et beaucoup de sédiments, lesquels sont responsables de la coloration brunâtre de ses eaux. Enfin il débouche dans le Paraná au lieu dit Paso de la Patria.
Cette section s'étend au nord de Cáceres jusque Barra dos Bugres (au km 2620), sur 370 km. Il est navigable dans les premiers 30 km (confluent du Rio Sepotuba), durant pratiquement toute l'année pour des embarcations de 1,80 m de tirant d'eau. Au delà de ce point il est navigable uniquement en période de crue ou pour des petites embarcations.
Las conditions d'accès au port de Cáceres sont maintenues par des dragages systématiques, malgré la faible demande de charges de ce port. Cependant l'expansion récente de l'agriculture au nord de l'État du Mato Grosso et dans celui du Rondônia génère une forte augmentation de la demande pour le transport fluvial, ce qui justifie les investissement consentis.
Sa très faible dénivellation (5 à 6 centimètre par kilomètre) et de nombreux méandres provoquent une extrême lenteur de son cours. Si bien que l'on a estimé qu'il faut près de 6 mois pour que l'eau coulant à Corumbá au Brésil atteigne le Río de la Plata.
Son régime est assez régulier, avec un débit moyen de 4 300 m³/seconde en fin de parcours. Il est donc un des grands contributeurs au débit du Río de la Plata.
Le débit de la rivière a été observé pendant 20 ans (1964-1983) à Porto Murtinho, localité brésilienne du Mato Grosso do Sul située peu en amont de l'endroit où elle quitte le territoire de ce pays pour pénétrer au Paraguay.
À Porto Murtinho, le débit annuel moyen ou module observé sur cette période était de 2.299 m³/seconde pour une surface étudiée de 510.665 km², soit un peu moins de la moitié de la totalité du bassin versant de la rivière.
Il est intéressant de noter que tant dans son cours supérieur que dans son cours moyen (traversée du Pantanal), la saison des pluies va de décembre à mai ; le niveau d'eau du Pantanal monte alors de plus de trois mètres. Par contre la crue du río Paraguay à Porto Murtinho est maximale de mai à août, et se produit donc avec 4 à 5 mois de retard. En fait l'eau stagne d'abord dans l'immense cuvette du Pantanal et le niveau de ce dernier monte lentement. Puis une fois atteinte la contenance maximale, les importantes masses d'eau stockées dans le Pantanal commencent à s'évacuer vers l'aval, mais lentement, car la déclivité est très faible.
Débits moyens mensuels du Paraguay (en m³/seconde) mesurés à la station hydrométrique de Porto Murtinho
Données calculées sur 20 ans (1964-1983)