Ses seuls prédateurs connus sont l'orque, l'homme et certains requins opportunistes. Du fait de son cycle de reproduction lent, le requin-baleine est surtout vulnérable à la surpêche. Sa chair est mangée seulement en Chine et particulièrement à Taïwan. L'objet de toutes les convoitises : ses ailerons. Ceux-ci peuvent valoir près de 650 € le kilo au marché noir. À Taïwan, il est nommé « requin tofu » à cause du goût et de la texture de sa chair, semblables à cet aliment.
La population totale n'est pas connue car sa disparité en terme géographique et sa mobilité rendent difficile son recensement. L'espèce est cependant considérée comme vulnérable par l'IUCN et est, depuis le 15 novembre 2002, inscrite sur la liste du CITES. En effet, bien que de nombreux requins-baleines aient été pêchés à Taïwan au cours de la dernière moitié du XXe siècle, parmi les spécimens recueillis, très peu de femelles manifestement d'âge mûr ont été recensées. Signe que les individus en âge de procréer sont en déclin, ce qui pourrait avoir des conséquences sur le nombre des naissances.
Une technique récente signalée par un chercheur australien, Brad Norman, permet d'identifier individuellement les requins-baleines d'après le positionnement exact de leurs taches blanches. Comme les empreintes digitales, il a prouvé que les taches blanches sont uniques d'un animal à l'autre. Pour permettre cette identification, le chercheur a mis en place un site web servant de photothèque et regroupant les individus déjà identifiés. Le prix Rolex à l'esprit d'entreprise obtenu pour l'initiative de Brad Norman, permettra de financer la suite du projet.
Cette espèce, malgré sa grande taille, ne pose aucun danger pour les êtres humains. C'est un exemple souvent cité pour contredire la mauvaise réputation des requins. En ajoutant à cela sa nature placide, le fait qu'il soit présent sans obligatoirement avoir été appâté par de la nourriture et sa propension à nager près de la surface, le requin-baleine a été surnommé l'« Ambassadeur des requins ». Ne courant aucun risque (à l'exception des coups de sa longue queue que ce géant pourrait asséner involontairement), les plongeurs peuvent donc nager sans équipement lourd ou cage à côté de ce poisson hors norme.
Ce requin est accessible pour les plongeurs dans les îles du golfe du Honduras, aux Maldives, aux îles Galápagos, aux Philippines, en Thaïlande, en mer Rouge, dans le récif de Ningaloo et l'île Christmas, en Australie occidentale, au large de Tofo au Mozambique et dans la baie de Sodwana en Afrique du Sud. Certains de ces lieux, comme en Australie occidentale, sont devenus des points centraux de l'industrie de l'écotourisme qui permettent de générer localement des revenus importants.
Cependant, une ombre au tableau. À lui seul, ce tourisme consacré au requin-baleine résume tous les enjeux de l'écotourisme en général. Une des plus fortes concentrations de requins-baleines dans le monde se trouve aux Philippines. De novembre à mai, durant la période du butanding, du nom philippin donné à la rencontre avec le géant, ces poissons se regroupent sur les rives peu profondes de Donsol, dans la province de Sorsogon. Alors qu'il était chassé pour sa chair et ses ailerons, les habitants ont modifié leurs habitudes au milieu des années 1990 afin de préserver cette ressource qui leur rapporterait plus d'argent vivante que morte. Sur les conseils du WWF, l'écotourisme a pu s'y développer et le requin-baleine est devenu un « produit d'appel » pour les touristes amateurs de plongée sous-marine. Cependant, les effets négatifs du butanding semblent significatifs à long terme. De surcroit, la négligence de capitaines de bateaux touristiques a déjà provoqué des chocs directs ou bien des blessures infligées par les hélices. Conséquences de l'afflux d'étrangers : les sites de regroupement sont devenus moins sûrs pour ces poissons et leur fréquentation a fortement diminué dans les années 2000. Du fait de la raréfaction des requins, le site de Sorsogon n'est plus ouvert que quelques jours par semaine et seulement pour quelques opérateurs accrédités. Malheureusement, de nombreux opérateurs illégaux continuent à proposer des visites.
Le premier essai réussi de mise en captivité date de 1934. Un requin-baleine a ainsi survécu 122 jours dans une baie artificiellement fermée par l'aquarium de Mito. Son statut d'espèce protégée et sa grande taille, nécessitant des aquariums de plusieurs millions de litres, font du requin-baleine une espèce très peu répandue dans les aquariums publics. Aujourd'hui, seulement une poignée de spécimens survivent dans de plus ou moins bonnes conditions :
Le requin-baleine a été acteur, bien malgré lui, d'un phénomène lié à internet. Dans un plan fixe du Kuroshio Sea à l'Aquarium Churaumi d'Okinawa, les trois spécimens se succèdent devant la vitre principale, au milieu des autres espèces de poissons, avec pour seul fond sonore la chanson Please don’t go. Ce plan-séquence ayant été consulté près de 4,5 millions de fois, il a servi de tremplin à un groupe jusque-là peu connu auteur de la chanson : Barcelona. Bien qu'elle ne respecte pas le droit d'auteur, cette utilisation a été cependant appréciée par les auteurs, car elle s'est avérée providentielle en leur permettant de vendre plus de disques que prévu...