Récepteur des minéralocorticoïdes - Définition
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Mécanisme d'action
Le MR est un récepteur stéroïde présent dans le cytoplasme des cellules l'exprimant. Inactif, il est lié à des protéines chaperonnes, telles que l'HSP90 et les immunophilines, qui le maintiennent dans une conformation réceptive pour son ligand. L'aldostérone diffuse dans les cellules, où elle va pouvoir se fixer au domaine de liaison du ligand du MR, et entraîner sa translocation dans le noyau cellulaire. Dans le noyau, le MR va se fixer à des éléments de réponse spécifiques appelés GRE (pour glucocorticoid responsive elements), et recruter différents cofacteurs transcriptionels afin de mettre en place la machinerie transcriptionnelle (ARN polymérase) pour activer l'expression des gènes cibles de l'aldostérone.
Pharmacologie
Deux importants antagonistes du récepteur ont été développés en pharmacologie pour inhiber les effets de l'aldostérone. Le premier est la spironolactone qui possède des effets anti-hypertenseurs et diurétiques par inhibition de la réabsorption de sodium et d'eau au niveau du tubule distal du rein. Le second, plus spécifique du MR, est l'éplérenone qui a démontré de clairs effets cardio-protecteur chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde.
| Récepteurs nucléaires |
|---|
| THR · RAR · PPAR · Rev-erb · ROR · EcR · LXR · FXR · VDR · PXR · CAR · HNF4 · RXR · Usp · COUP-TFI · ER · ERR · GR · MR · PR · AR · TR2/4 · NGFIB · NURR1 · NOR1 · SF1 · LRH1 · GCN1 · DAX1 · SHP |
Physiopathologie
- Des mutations inactivatrices du gène codant le MR sont responsables d'une forme autosomique dominante de pseudohypoaldostéronisme de type I (PHA1) caractérisé par des pertes majeures de sels chez le nouveau né, conduisant à une hyponatrémie, une hyperkaliémie, associées à une resistance aux minéralocorticoïdes. Cette pathologie souvent mortelle si elle n'est pas rapidement diagnostiquée, est traitable par simples compensations en sodium (plusieurs grammes par jour). La maladie deviendra asymptomatique chez l'adulte, qui toutefois gardera une appétance pour le sel importante.
- Des mutations activatrices semblent être liées avec la mise en place d'hypertension artérielle chronique. De façon plus documentée, une mutation dans la partie du MR codant la liaison au ligand (LBD) est directement associée avec une hypertension gravidique majeure chez la femme (potentiellement morbide), le MR étant activé illicitement par la progestérone. Cette même mutation, chez l'homme ou la femme non enceinte, semble être responsable d'une hypertension modérée, par liaison illégitime de cortisone.
- De façon fréquente, un syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes pour lequel le MR va être en permanence activé par le cortisol, au lieu de l'aldostérone, peut-être dû à deux causes:
- Des mutations inactivatrices de l'enzyme 11β-hydroxystéroïde deshydrogénase (type 2) chargée normalement de métaboliser le cortisol en cortisone.
- Une intoxication par le glycyrrhizine ou liquorice, qui provient de la racine de la réglisse ou par des flavonoïdes très présents dans le pamplemousse par exemple. La liquorice inhibe également l'action de la 11β-hydroxystéroïde deshydrogénase (type 2). Cette affection peut survenir généralement par surconsommation de réglisse, plus fréquemement par abus de boissons anisées (pastis...), voire de jus à base de pamplemousse.
- Ces situations vont conduire à une rétention sodée excessive provoquant une hypertension, et une hypokaliémie forte pouvant conduire à des problèmes cardiaques graves (tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire).
