Cet animal est robuste et donc très peu maintenu chez les particuliers ou encore dans les zoo. Son mauvais caractère et sa grande force en font un animal classé très dangereux mais il s'accommode tout de même très bien à la captivité.
Malgré cela, le Python de Seba est facile à maintenir : il a besoin d'une hygrométrie importante (de l'ordre de 70 à 80 % pour reproduire son habitat naturel), donc son environnement sera de type humide, et d'un point chaud allant de 27 à 34 °C le jour et s'abaissant à 16 °C la nuit ; l'agressivité de l'animal augmentant avec la température.
Le terrarium doit être tapissé de sable, de graviers ou de copeaux de bois et un abri doit être impérativement disponible afin que le python puisse s'y réfugier et s'y reposer. L'absence d'abri augmente le stress et donc l'agressivité de l'animal.
le python de Seba étant terricole, il n'est pas nécessaire d'ajouter des branches à son terrarium mais ceci est pourtant préférable pour son bien-être : possibilité de camouflage, sentiment de sécurité. Enfin, il faudra évidemment ajouter un très grand bassin afin que le python puisse s'y immerger entièrement.
La taille de terrarium conseillée pour un couple est de 250cm x 120cm x 100cm, en effet, cet animal a besoin d'espace, il est donc possible de lui réserver une pièce ou un local chauffé à défaut d'un terrarium conséquent. Ce serpent est donc particulièrement contraignant en captivité, d'abord par l'espace qu'il nécessite, ensuite par la quantité et la taille des proies qu'il consomme.
L'agressivité et la taille de ce serpent en font un animal très dangereux pour l'Homme même pour les spécimens nés en captivité. Il ne devra jamais être manipulé par une seule personne. De l'expérience dans ce domaine est évidemment requise.
Dans la Convention de Washington, le Python de Seba appartient à l'annexe 2. Dans la réglementation européenne, il appartient à l'annexe B. Il a été classé dans les espèces dangereuses au sens de l’arrêté du 21 novembre 1997 (France), il nécessite la possession du CDC et de l'AOE pour toute maintenance.