Ptolémée a découvert un théorème qui porte son nom : dans un quadrilatère convexe inscrit dans un cercle, le produit des diagonales est égal à la somme des produits des côtés opposés.
Dans sa Composition mathématique (Almageste), Ptolémée veut suivre la méthode rigoureuse de la géométrie et procéder par la démonstration introduite par les mathématiciens de la Grèce antique, dont le représentant essentiel est Euclide. Sa trigonométrie se fonde sur celle d'Hipparque, mais il a également connaissance de l'oeuvre de Ménélaos, qui a développé la trigonométrie sphérique et qu'il cite dans l'Almageste.
Ptolémée a également écrit les Harmoniques, un traité de musicologie de référence sur la théorie et les principes mathématiques de la musique. Après une critique des approches de ses prédécesseurs, Ptolémée y plaide pour baser des intervalles musicaux sur des proportions mathématiques (contrairement aux partisans d’Aristoxène) soutenus par observation empirique (contrairement à l’approche purement théorique de l’École pythagoricienne). Il a présenté ses propres divisions du tétracorde et de l’octave, qu’il a dérivés avec l’aide d’un monocorde. L’intérêt de Ptolémée pour l’astronomie apparaît également dans une discussion sur la musique des sphères.
Les Harmoniques contribua très largement au développement de la théorie musicale au XVIe siècle.
Dans l’Optique, Ptolémée traite des propriétés de la lumière, notamment de la réflexion, de la réfraction et de la couleur, ainsi que d'une théorie de la vision, fondée sur une combinaison des propriétés des objets observés, de la lumière et d'un "flux visuel" (visus dans le texte latin) issu des yeux. Ce travail est une partie importante de l’histoire de l’optique, mais il nous est parvenu par l'intermédiaire d'une traduction latine réalisée par l'émir Eugène de Sicile vers 1150, elle-même issue d'une traduction arabe assez imparfaite et incomplète.
En cette matière comme dans les autres, Ptolémée dispose d'apports antérieurs. Certains éléments d'optique sont présents chez Euclide, Archimède et Héron d'Alexandrie, mais les sources précises de Ptolémée sont discutées. La rédaction de l’Optique est postérieure à l'Almageste, comme l'attestent en particulier certains progrès réalisés par Ptolémée dans l'intervalle. Ainsi, l’Optique expose le phénomène de réfraction atmosphérique qui se produit lors de l'observation du soleil ou de la lune, phénomène totalement ignoré dans l'Almageste.