Se décrivant lui-même comme « le dernier généraliste de l'économie », Paul Anthony Samuelson touche à de très nombreux domaines de l'économie. « C’est probablement l’auteur contemporain qui a eu le plus d’influence à ce point de vue, car rares sont les domaines de l’économie qu’il n’a pas abordés, d’une façon ou d’une autre. » Il est notamment réputé pour ses travaux sur l’inflation, qu'il considère comme l'un des plus grands dangers pour les sociétés occidentales, mais il craint tout autant la psychose de la déflation, qui risque d'être tout aussi néfaste.
Cherchant des fondements microéconomiques à la macroéconomie, il est considéré comme l'un des initiateurs de la « synthèse néoclassique ». Il a ainsi donné son nom à un modèle qui reprend l’effet multiplicateur keynésien et le principe de l’accélérateur (« oscillateur de Samuelson »). L'interaction de ce multiplicateur et de cet accélérateur peut engendrer des cycles (ou « oscillations »), dont l'origine est endogène, du fait de problèmes de comportement et de coordination.
Enfin, il est à l'origine en 1958, avec Maurice Allais en 1947 et ensuite Peter Diamond en 1965, des modèles à générations imbriquées qui ont trouvé de nombreuses applications en macroéconomie (croissance, retraites, migrations, environnement) et plus récemment en théorie monétaire (inflation, seigneuriage et dette publique).
Sa participation à l'élaboration du modèle Heckscher-Ohlin-Samuelson aboutit à la théorisation du fait que les échanges entre pays sont dus à des différences dans leurs dotations en facteurs de production, plutôt qu'à leurs caractéristiques propres, comme le suggérait précédemment David Ricardo. Dans le domaine de la théorie du commerce international, il a remis en question les avantages comparatifs dans un article publié en 2004. Il y développe ce qu'il appelle « l'acte II » dans un modèle appliqué aux relations entre la Chine et les États-Unis. Cette analyse totalement novatrice déstabilise la croyance dans les bienfaits automatiques du commerce international en posant l'hypothèse que les États-Unis pourraient être à long terme perdants lors du commerce avec la République populaire de Chine. En effet, la Chine profitant à la fois de transferts technologiques et du phénomène d'imitation remonterait les filières : sa spécialisation équivaudrait, voire dépasserait la spécialisation américaine (on retrouve peu ou prou le modèle de rattrapage économique que décrivait Alexander Gerschenkron). Cette thèse a suscité de nombreuses réactions.
Samuelson est l’un des pionniers économistes à généraliser, dans un cadre économique, l’usage des modèles mathématiques mis en place pour l’analyse thermodynamique. Ainsi, il a fait passer l’économique de «[d]iscipline principalement littéraire [en] un domaine du savoir hautement mathématique, formalisé et axiomatisé». À l’université Harvard, il est le protégé du polymathe Edwin Bidwell Wilson qui avait étudié avec Willard Gibbs, l’un des fondateurs de l’analyse vectorielle et, par ailleurs, mentor de l’économiste américain Irving Fisher, également influencé par ses idées sur l’équilibre d’un système économique.
Le maître-ouvrage de Samuelson, Foundations of Economic Analysis, publié en 1947 et tiré de sa thèse, est fondé sur la thermodynamique chimique de Willard Gibbs, et plus spécifiquement sur sa publication datant de 1876, Équilibre des substances hétérogènes. Se fondant sur le principe de Le Chatelier, un principe que Samuelson découvre lors d’une conférence de Wilson, il établit la méthode des statistiques comparatives en économie. Cette méthode permet d’expliquer le changement de l’équilibre d’un système sous contrainte de maximalisation lorsque l’une des variables est marginalement resserrée ou relâchée. Ce faisant, il utilise le principe de Henri Louis le Chatelier, l’un des tout premiers à traduire Gibbs en français (1899).