Le paracétamol, contrairement à l'aspirine et à l'ibuprofène, est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires. Il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et notamment de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2).
En ce qui concerne le traitement de la douleur, l'activité antalgique du paracétamol est comparable à celle de l'aspirine, pour des posologies identiques de 1 à 3 g/jour et pour des douleurs de causes diverses.
Des études renforcent la notion qu’il faut continuer à envisager le paracétamol comme traitement de première intention pour le soulagement de la douleur d’intensité légère à modérée d’après des évaluations effectuées relativement à l’innocuité, à l’efficacité et au coût. Le paracétamol a très peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptées ne seront envisagées que dans un second temps, ou dans des cas spécifiques. Dans les doses recommandées, le paracétamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L’utilisation des AINS peut être à l’origine de cas d’hémorragies gastro-intestinales ; le paracétamol, par contre, n’est pas associé à l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines études ont montré que pour des doses élevées (plus de 2 000 mg par jour) le risque de complications intestinales augmente.
Le paracétamol ne présente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le développement du fœtus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artériel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associée, de façon importante, à l’hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nés. Le paracétamol est actuellement très utilisé, notamment en pédiatrie. Il peut être administré aux enfants car il n'est pas associé au risque du syndrome de Reye pour les enfants possédant une déficience immunitaire. Une étude clinique faite chez des enfants montre qu'une dose standard d'ibuprofène provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracétamol ou de codéine. Comme les AINS et contrairement aux opiacés, le paracétamol n'a pas été reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacés, il peut endommager le foie. Le paracétamol et les AINS présentent un faible risque d'assuétude ou d'addiction, contrairement aux opiacés.
En ce qui concerne le traitement de la fièvre, il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS. Concernant l'enfant, deux méta-analyses de 2004 retrouvent que l'ibuprofène aurait une rapidité d'action légèrement supérieure au paracétamol. Mais c'est le paracétamol qui permettrait le mieux d'améliorer le confort de l'enfant, notamment au niveau de l'activité et de la vigilance. Au total on peut conclure que chez l'enfant, le paracétamol, l'ibuprofène et l'aspirine ont une efficacité antipyrétique identique mais que leurs effets indésirables sont sensiblement différents, ce qui finalement justifie amplement de privilégier le paracétamol en première intention.