Oscillococcinum a été conçu au début du XXe siècle par le médecin français Joseph Roy (1891-1978).
Roy est, à 27 ans, médecin militaire pendant la Première Guerre mondiale, lorsqu'il est confronté à l'épidémie de grippe espagnole de 1918. En observant le sang des malades au microscope, Roy observe un microbe constitué de deux grains de tailles différentes et présentant un mouvement oscillatoire rapide. Il lui donne le nom d'oscillocoque. Selon Roy, le microbe peut changer de taille jusqu'à devenir invisible (avec les instruments de l'époque, c'est-à-dire un simple microscope optique), et peut aussi changer de forme, en présentant parfois trois ou quatre grains.
Dans les années suivantes, Roy observe l'oscillocoque dans de très nombreuses pathologies : cancers (dans les tumeurs), maladies vénériennes (syphilis et blennorragie), infections diverses (tuberculose, oreillons, varicelle, rougeole ou herpès), et même dans des cas d'eczéma et de rhumatismes chroniques. Pour Roy, l'oscillocoque apparaît comme un germe universel. Pour utiliser sa découverte à des fins préventives et curatives, Roy choisit une source de culture du germe : le foie et le cœur des canards de Barbarie. Les raisons de ce choix restent inconnues.
Dans les années 1920, Roy réalise diverses expériences sur des animaux. Il injecte des oscillocoques, qu'il affirme provenir de malades de la grippe, à des rats qui décèdent, soit à court terme d'infections présentant les symptômes de la grippe, soit à plus long terme de tumeurs. Il injecte aussi des oscillocoques provenant de patients atteints de cancer à des rats et des lapins qui meurent de grippes. Roy collabore avec Léon Vannier (fondateur des laboratoires homéopathiques de France), à qui il remet en 1925 une souche d'oscillocoques. Roy préconise des dynamisations de Korsakov (trentième et surtout 200e). Vannier injecte des oscillocoques à des malades atteint de cancer et affirme constater des réactions dont les symptômes sont comparables à ceux de la grippe, ainsi qu'une aggravation générale de leur état.
Roy remet une souche d'oscillocoques aux Laboratoires Homéopathiques Modernes (fondés en 1933 par René Baudry et Henri Boiron) qui commercialisent en exclusivité le médicament sous le nom Oscillococcinum. La commercialisation est poursuivie depuis 1967 par les laboratoires Boiron (issus de la fusion des Laboratoires Homéopathiques Modernes avec les Laboratoires Homéopathiques Jean Boiron et les Laboratoires Homéopathiques Henri Boiron). L'indication du médicament « contre la grippe » est alors discrètement remplacée par « contre les affections grippales », qui n’ont rien à voir avec le virus de la grippe et qui sont un coryza, plus ou moins fiévreux qui évolue sans médicament vers la guérison.
Tant les opposants à l'homéopathie que ses défenseurs admettent aujourd'hui que l'oscillocoque n'existe pas.
Les observations de Joseph Roy n'ont en effet jamais été reproduites et le docteur Curé, médecin homéopathe spécialiste de l'oscillococcinum, affirme que le microbe n'a pas été identifié par la microbiologie moderne. Le médicament est d'ailleurs présenté par son fabricant comme un autolysat de foie et de cœur de canard, sans mention d'oscillocoque.
La grippe étant due à un virus et non à une bactérie et, étant de fait trop petit pour être vu avec un microscope optique, Joseph Roy ne peut donc pas avoir observé l'agent infectieux à l'origine de la grippe. Les laboratoires Boiron n'indiquent pas l'Oscillococcinum comme étant un médicament contre la grippe mais contre les « états grippaux ». Bien que ceci soit caractéristique des indications homéopathiques, qui visent un ensemble de symptômes plutôt qu'une maladie, certains voient une raison médicale dans cette modification récente des indications : le médicament serait un simple placebo, plus adapté selon eux à des cas de coryza (un rhume de cerveau bénin, maladie spontanément résolutive sans médication), qu'à des cas de grippe.
À l'origine, comme le rapporte le Docteur Curé, Joseph Roy, et surtout Léon Vannier et Paul Chavanon, ont conçu l'Oscillococcinum en respectant les principes de l'homéopathie. Ces médecins ont réalisé des expériences sur les effets de la prise d'oscillocoques chez des animaux et des malades, en faisant varier le taux de dilution des préparations. Le Docteur Curé voit dans ces expériences une ébauche de pathogénésie, l'élément principal permettant les prescriptions homéopathiques.
Cependant, l'existence de l'oscillocoque n'étant pas avérée, le médicament actuel dénommé Oscillococcinum est simplement une préparation dynamisée de foie et de cœur de canard, pour laquelle aucune pathogénésie n'a été réalisée. De fait, les prescriptions actuelles d'Oscillococcinum ne relèvent pas de l'homéopathie.