L'aventure se déroule encore une fois sur la planète Oddworld, gigantesque monde abritant une multitude d'êtres vivants de toute sorte.
Le choc des civilisations, à la base des deux préquelles, est toujours au centre de l'histoire. La civilisation de la nature, représentée par les Mudokons, les Fuzzles et les Gabbits, affronte la civilisation industrielle, dominée par les Glukkons, les Vykkers et leurs serviteurs respectifs.
Les lieux de l'action sont en majeure partie situés dans le Nord du continent de Mudos.
Encore une fois, le chemin à parcourir par les deux héros se situe entre les deux civilisations et passe par chacune d'elles.
On en sait un peu plus sur la géographie d'Oddworld, notamment qu'un vaste océan s'y trouve, peuplé notamment par les Gabbits. Près d'une des côtes se trouvent les laboratoires Vykkers, où travaillent les créatures éponymes. Ces laboratoires sont spécialisés dans les pharmaceutiques et font partie de la civilisation industrielle. Il y a également l'usine de Splinterz, possédée par les Glukkons et dédiée entièrement à la fabrication de cure-dents. L'une des plus grandes usines est Magog Motors, où sont assemblés tous les véhicules utilisés par les industriels. L'aventure se poursuit à Flub Fuel, gigantesque raffinerie produisant de l'essence.
Le lieu de vie des Mudokons libres est situé près de ces laboratoires, qui sont situés dans un grand vaisseau.
L'humour est toujours aussi présent et intervient souvent dans les faits de l'histoire.
Abe est toujours en charge du sort des Mudokons. Il doit délivrer tous les esclaves retenus par les industriels.
Munch, le nouveau héros, est un Gabbit, le dernier de son espèce. Il cherche à récupérer toutes les boîtes de Gabbiar afin de faire renaître les siens. Il doit également sauver ses alliés les Fuzzles, retenus eux aussi par les Vykkers sur lesquels ils pratiquent des expériences. Les Vykkers ont greffé un sonar à Munch, ce qui lui permet d'émettre un rayon électrique destiné à plusieurs usages.
Lulu est un jeune Glukkon, riche mais peu doué en affaires par rapport aux autres magnats de la finance que sont les siens. Il sera une cible privilégiée d'Abe et de Munch qui l'utiliseront souvent (après l'avoir envoûté) pour infiltrer le système Glukkon de l'intérieur et le démanteler.
Cet être ancien, sage et vénéré est l'un des plus vieux êtres vivants sur Oddworld. Il vivait sur la planète avant l'arrivée de l'industrie, et possède de puissants pouvoirs divinatoires.
L'Odyssée de Munch commence avec Abe, qui a rencontré en compagnie de quelques Mudokons le Raisin Mythique, un être sage et ancien, qui a connu Oddworld avant l'arrivée de l'industrie et avant l'apparition de nombreuses espèces. Cette créature possède des pouvoirs de prophétie, et révèle à Abe qu'un Gabbit aura besoin de lui pour sauver la nature encore une fois en danger. Abe doit pénétrer dans un territoire Glukkon. Il force le passage et y arrive. Pendant ce temps, Munch a faussé compagnie aux Vykkers qui l'avaient capturé pour l'utiliser comme cobaye. Il rencontre Abe à la sortie du vaisseau Vykker et tombe avec lui à la surface.
Peu après, Abe et Munch croisent pour la première fois Lulu. Abe l'envoûte.
Une version du jeu, en 3D isométrique, est sortie le 24 octobre 2003 sur Game Boy Advance, développée par THQ et éditée par Nintendo. Le concept reste le même que dans la version Xbox, dont les principaux éléments sont repris. Le système A.L.I.V.E. y est exploité.
L'aventure et le scénario sont cependant quelque peu différents, et l'aventure semble plus courte que celle de la version Xbox.
Les niveaux ne portent pas les mêmes noms. De plus, un système de mots de passe permet de commencer directement au niveau souhaité. Le Gamespeak a été adapté au nombre moindre de boutons de la Game Boy Advance, et largement simplifié à quelques instructions. Ainsi, il n'est pas nécessaire pour Abe de dire « Suis-moi ! » à un ou plusieurs Mudokons, ces derniers le faisant dès qu'il les a salués.