Les observations initiales débuteront 4 mois avant le survol de Pluton et toutes les données devraient être transmises 9 mois après. Les observations des objets situés dans la ceinture de Kuiper débuteront un mois avant leur survol et la transmission des données s'effectuera en deux mois.
New Horizons est la première sonde à avoir pour principal objectif l'étude et le survol de Pluton. En raison de son éloignement, Pluton est une destination à risque, raison pour laquelle les projets d'étude de cette planète naine ont été annulés les uns après les autres, comme le programme Outer Planet Grand Tour qui prévoyait l'envoi de quatre sondes, dont deux en direction de Jupiter, Saturne et Pluton. Mais suite à des contraintes budgétaires de la NASA, cette dernière a été dans l'obligation de revoir sa copie et de n'envoyer que 2 sondes : Voyager 1 et 2. L'observation de Pluton a dû être abandonnée car le Jet Propulsion Laboratory (JPL) ne pouvait diriger, pour des raisons de configuration planétaire, une sonde à la fois vers Uranus, Neptune et Pluton.
Une autre mission américaine d'exploration de Pluton et de la ceinture de Kuiper nommée Pluto Kuiper Express et prévu pour 2004 fut annulé en 2001, à cause des dépassements de budget des satellites James Webb Space Telescope et Gravity Probe B.
Après plusieurs autres projets avortés, New Horizons est né. Il doit en partie sa réalisation au fait que le National Research Council (NRC) a fait de Pluton et de la ceinture de Kuiper un objectif principal de l'exploration du système solaire. Le coût de la mission est estimé à 700 millions de dollars US.
La sonde New Horizons a été lancée le 19 janvier 2006, à 19h00 UTC (soit 14h00 locales) sur l'aire de lancement de Cap Canaveral en Floride.
Des fenêtres de tir de secours existaient, pour la fin février 2006 et février 2007, mais elles impliquaient une trajectoire directe vers Pluton depuis la Terre, sans pouvoir bénéficier de l'assistance gravitationnelle de Jupiter. Cela aurait prolongé la mission de 3 à 4 ans. Et sur un si long trajet, un problème peut survenir à tout moment car les risques sont proportionnels à la durée du voyage.
La sonde s'est dirigée à une vitesse de 50 000 km/h vers Jupiter qu'elle survola le 28 février 2007. Elle a profité alors d'un effet de fronde gravitationnelle accélérant la vitesse de la sonde à 75 000 km/h (soit 20 km/s) en direction de Pluton. Le survol de Jupiter s'effectua à 2,3 millions de km et fut l'occasion d'une campagne d'observation du système jovien.
La sonde est alors dirigée vers Pluton, à 2,5° du plan de l'écliptique. Durant cette approche, New Horizons survolera de loin le centaure (83982) Crantor en 2010.
Le survol de Pluton est prévu le 14 juillet 2015 à 11:59:00 UTC au moment où la planète croisera le plan de l'écliptique. Les observations débuteront 6 mois avant l'approche minimale (permettant pendant 150 jours une résolution supérieure à ce que le télescope spatial Hubble peut fournir) et se poursuivront deux semaines après.
Pluton et Charon seront cartographiés avec une résolution de 40 km/pixel pendant 3,2 jours. Cette durée correspond à la moitié de la période de rotation des deux objets et permettra de photographier les régions invisibles par la sonde lors de son approche minimale.
New Horizons devrait survoler Pluton à 9 600 km de distance à une vitesse relative de 11 km/s et Charon à 27 000 km, mais ces paramètres pourront être changés en cours de mission. Lors du survol, les instruments embarqués devraient permettre d'obtenir des images d'une résolution de 25 m/pixel, une cartographie complète des côtés éclairés par le Soleil avec une résolution de 1,6 km/pixel en couleurs, une cartographie infrarouge globale de 7 km/pixel et de 0,6 km/pixel pour certaines régions, une caractérisation de l'atmosphère des deux objets célestes et des résultats de radioscopie.
Cette mission permettra aussi d'en savoir plus sur les deux nouveaux satellites décelés sur les clichés de Hubble pris entre le 15 et le 18 mai 2005, découverte qui a été depuis validée par l'Union astronomique internationale qui les a baptisés Hydra (S/2005 P1) et Nyx (S/2005 P2).
Après le survol de Pluton, New Horizons continuera dans la ceinture de Kuiper où un ou plusieurs objets d'environ 50 à 100 km de diamètre pourront être visés et observés. Comme les possibilités de manœuvre sont limitées, cette partie de la mission dépendra des objets que l'on aura pu identifier à proximité du trajet de la sonde.
En 2004, cette partie fut remise en cause à la suite d'une pénurie de Plutonium 238 causée par l'arrêt du Laboratoire national de Los Alamos (où le plutonium de la mission était produit). Ce problème a depuis été résolu (grâce au Plutonium 238 russe) et, bien que New Horizons disposera de moins de puissance que prévu (190 W vers Pluton, au lieu de 225 W), cela devrait être suffisant pour que la mission se poursuive jusqu'en 2025, date à laquelle New Horizons aura atteint la distance de 50 à 60 ua.