Mucoviscidose - Définition

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Évolution et pronostic

L'espérance de vie des patients dépend des possibilités d'accès aux soins et augmente avec l'amélioration de la prise en charge, notamment nutritionnelle et respiratoire. L'espérance de vie des patients est comparable dans les différents pays développés, mais non dans les pays en voie de développement. En l'absence de traitement, la médiane de survie est de 3 à 5 ans.

Au Canada, en 1959, l'espérance de vie à la naissance était de 4 ans; en 1977 la vie médiane — qui est l’âge que devrait dépasser la moitié de la population — est de 22,8 ans ; en 1987 elle est de 28,8 ans, en 1997 de 33 ans et en 2002 de 37 ans.

En France, les données 2005 du Registre Français de la Mucoviscidose, reposant sur l'étude d'environ 80% des patients français, indiquent pour la période 2003-2005 un âge moyen de décès de 24 ans, une espérance de vie à la naissance de 47 ans et une vie médiane de 46,7 ans.

Une étude internationale a retrouvé que l'âge médian au décès était passé de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994. Aux États-Unis, pour les enfants nés en 2006, l'espérance de vie est maintenant de 36,8 années, soit 5 années de plus par rapport au chiffre de 2002.

La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes mais pour des raisons encore inexpliquées, l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes, avec une infection par Pseudomonas aeruginosa plus précoce, une atteinte pulmonaire et des troubles nutritionnels plus sévères et une espérance de vie plus courte que pour les hommes.

Personnalités atteintes de la mucoviscidose

Nom Naissance et décès Notes Référence
Lisa Bentley (1968 -) Ironman triathlète canadienne. - (en)
Christopher Davies (1978 -) Ancien joueur de cricket des Southern Redbacks et actuel coach du Melbourne Cricket Club. - (en)
Bob Flanagan (1952 – 1996) Écrivain, poète, artiste de performance et comique américain. - (en)
Nolan Gottlieb (1982 -) Ancien joueur de basket-ball NCAA de l'Anderson University et actuel coach assistant du même club. - (en)
Grégory Lemarchal (1983 - 2007) Chanteur français, vainqueur de la quatrième saison de la Star Academy.
Alice Martineau (1972 - 2003) Chanteuse et modèle britannique. - (en)
Andrew Simmons (1984 -) Catcheur britannique. - (en)
Bill Williams (1960 - 1998) Développeur informatique. - (en)

Certains scientifiques Polonais, se basant sur des faits de la vie de Frédéric Chopin, soupçonnent ce dernier d'être mort d'une mucoviscidose et non d'une tuberculose comme la thèse actuelle le laisse penser. Cependant, le gouvernement polonais a refusé l'analyse ADN du cœur du pianiste actuellement conservé dans une église de Varsovie.

Voies de recherches

Modèle animal

Un des objectifs essentiels pour faire avancer la recherche sur la mucoviscidose est la création d'un modèle animal permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie, une identification des gènes et des facteurs environnementaux modifiant la sévérité du phénotype, l'expérimentation de nouvelles stratégies pharmacologiques modifiant la sévérité de la maladie et l'étude de protocoles de thérapie génique corrigeant la défaillance du transport ionique..

En 1992, trois ans à peine après la découverte du gène CFTR, la première souris « knockout » pour CFTR est créé par ciblage génétique ; elle présente à l'état homozygote de nombreux symptômes communs avec les jeunes patients humains, tels une stérilité, un iléus méconial, des altérations des glandes muqueuses et séreuses et des obstructions des structures glandulaires, entrainant la mort par obstruction intestinale avant 40 jours de vie. Par la suite ont été décrits de nombreux autres modèles murins modifiés génétiquement de façon à entrainer soit une absence complète d’expression de CFTR, soit l'expression d'un CFTR muté. Ces modèles animaux présentaient des similitudes, mais aussi des différences avec la maladie humaine : ainsi la plupart développaient des anomalies du transport ionique et des symptômes digestifs similaires à l'homme, mais ne présentaient pas les lésions pulmonaires caractéristiques retrouvées chez les patients humains, alors que l'atteinte digestive leur était en général fatale. Afin de contourner cette absence de phénotypie respiratoire, des modèles de souris différemment sensibles à certains pathogènes respiratoires ont été créés, permettant de mettre en évidence une susceptibilité augmentée pour ces pathogènes chez les souris déficientes en CFTR. Cependant ces modèles étaient peu satisfaisants car ils ne reproduisaient pas les manifestations de la maladie pulmonaire chez l’humain.

Après 15 ans de recherche d'un modèle animal permettant d'étudier la physiopathologie de l'atteinte pulmonaire de la mucoviscidose, Mall et coll. décrivent en 2004 un nouveau modèle murin présentant un phénotype respiratoire très proche de celui retrouvé dans la mucoviscidose chez l’homme. Pour créer ce modèle ils se sont basés sur la surexpression du canal au Na+ ENaC contrôlé par CFTR, et non pas sur la déficience du CFTR. Leur modèle sous entend que c'est l'altération de la clearance muco-ciliaire qui entraine l'inflammation bronchique, et que celle-ci précède l'infection chronique ce qui permet d'envisager de nouvelles voies de recherches thérapeutiques en cherchant à corriger le défaut de régulation des flux de Sodium trans-épithéliaux.

Traitement curatif

Thérapie génique

La mucoviscidose étant une maladie monogénétique, c'est-à-dire ne concernant qu'un seul gène, c'est naturellement que de grands espoirs de guérison sont nés avec l'apparition du concept de la thérapie génique. Des analyses de la quantité d'ARN messager (ARNm) dans les cellules saines ont révélés un nombre extrêmement faible d'ARNm codant CFTR, entre deux et trois copies par cellule. En théorie, même avec un taux de transfert très faible, il serait possible de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaires en apportant une ou deux copies du gène sain intégré dans un vecteur. La fonction restaurée, le mucus devrait se fluidifier et permettre une clairance muco-cilliaire satisfaisante. En effet, les infections des voies pulmonaires par des pathogènes et l'inflammation qui s'ensuit est l'une des cause de la perte de la fonction respiratoire.

Le vecteur choisi a été l'adénovirus car il infecte de manière sélective les cellules pulmonaires. On réalise une infusion de virus transformés directement dans les bronches du patient. Malgré un principe relativement simple, la thérapie génique bute sur plusieurs points. Le système immunitaire du patient lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit. En outre les cellules ayant intégré le transgène expriment des protéines du virus et sont donc identifiées puis éliminées par le système immunitaire cellulaire. De par la présence d'un mucus bronchique épais, la pénétration de l'adénovirus dans les cellules cibles est considérablement ralentie. Par ailleurs, le transgène n'est pas intégré de manière définitive dans les cellules cible et il est assez rapidement éliminé.

Thérapie protéique

La connaissance des mécanismes physiopathologiques dans la mucoviscidose laisse la possibilité d'un traitement pharmacologique visant à intervenir pour pallier leur défaillance.

Activation de la protéine CFTR

De nombreuses molécules semblent pouvoir intervenir sur la maturation de la protéine ΔF508-CFTR et empêcher son blocage prématuré par l'appareil de Golgi, augmentant ainsi le nombre de molécule transmembranaire CFTR atteignant la paroi apicale des cellules ciliées et fournissant un travail de transfert du chlore.

Parmi elles, il y a eu des essais avec le butyrate et ses composés ; in vitro, de hautes concentrations de glycérol ou de N-oxyde triméthylamine, le myoinositol et la taurine peuvent partiellement neutraliser le défaut de transfert de la protéine ΔF508 CFTR vers la surface membranaire.

Le Miglustat est testé depuis septembre 2007 dans un essai clinique de niveau II comme inhibiteur de l'enzyme de glycosylation de la protéine F508del-CFTR. La glycosylation entraînant une dégradation accélérée de la protéine par le réticulum endoplasmique, son inhibition permet de laisser le CFTR même muté, prendre ses fonctions sur la membrane apicale de la cellule ciliée.

Activation de voies alternatives de sécrétion

Devant l'échec de la thérapie génique, d'autres stratégies thérapeutiques sont envisagées ; l'une d'entre elles consiste en l'activation de voies de sécrétion saines.

Le canal chlorure CFTR n'est pas le seul canal chlorure apical présent dans les épithéliums. L'idée sous-jacente de cette stratégie thérapeutique est d'activer à l'aide de médicaments spécifiques des canaux déjà présents dans la membrane apicale. Les études sont rendues difficiles de par la difficulté que représente l'obtention d'un épithélium de poumon fonctionnel. C'est la raison pour laquelle la grande majorité des travaux sont faits sur l'épithélium colique, un autre épithélium qui présente une sécrétion de chlorure de sodium dépendante de l'AMPc. À l'aide de cet outil, plusieurs voies alternatives ont été décrites par les chercheurs. Parmi celles-ci, on peut citer la tentative d'activer la sécrétion de chlorure de calcium dépendant du calcium en activant les canaux purinergiques P2X à l'aide d'ATP. Le traitement testé a donc consisté en l'injection, à l'aide d'un inhalateur, d'un agoniste des récepteurs purinergiques P2X. La liaison de l'agoniste sur ces récepteurs provoque une augmentation de calcium intracellulaire, calcium qui va activer la sécrétion de chlorure de calcium en activant un canal chlorure dépendant du calcium apical. À la différence de la sécrétion de calcium passant par CFTR, la sécrétion ainsi induite n'est pas soutenue mais transitoire, des phénomènes de rétroinhibition stoppant assez rapidement l'activation de cette voie.

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