Mucoviscidose - Définition et Explications

Source: Wikipédia sous licence CC-BY-SA 3.0.
La liste des auteurs de cet article est disponible ici.

Évolution et pronostic

L'espérance de vie des patients dépend des possibilités d'accès aux soins et augmente avec l'amélioration de la prise en charge, notamment nutritionnelle et respiratoire. L'espérance de vie des patients est comparable dans les différents pays développés (Les pays développés à économie de marché (PDEM) sont des pays dont la majorité de la population accède à tous ses besoins...), mais non dans les pays (Pays vient du latin pagus qui désignait une subdivision territoriale et tribale d'étendue restreinte (de l'ordre de quelques centaines de km²), subdivision de...) en voie de développement. En l'absence de traitement, la médiane (Le terme de médiane, du latin medius, qui est au milieu, possède plusieurs acceptations en mathématiques :) de survie est de 3 à 5 ans.

Au Canada, en 1959, l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée de vie moyenne qu'on peut espérer atteindre à un moment donné. Cette statistique est...) à la naissance était de 4 ans; en 1977 la vie (La vie est le nom donné :) médiane — qui est l’âge que devrait dépasser la moitié de la population — est de 22,8 ans ; en 1987 elle est de 28,8 ans, en 1997 de 33 ans et en 2002 de 37 ans.

En France, les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) 2005 du Registre Français de la Mucoviscidose (La mucoviscidose (pour « maladie des mucus visqueux » en français) ou cystic fibrosis (pour « fibrose kystique », sous-entendu « du pancréas », en...), reposant sur l'étude d'environ 80% des patients français, indiquent pour la période 2003-2005 un âge moyen de décès de 24 ans, une espérance de vie à la naissance de 47 ans et une vie médiane de 46,7 ans.

Une étude internationale a retrouvé que l'âge médian au décès était passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au futur sur une échelle des temps centrée...) de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994. Aux États-Unis, pour les enfants nés en 2006, l'espérance de vie est maintenant de 36,8 années, soit 5 années de plus par rapport au chiffre (Un chiffre est un symbole utilisé pour représenter les nombres.) de 2002.

La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes mais pour des raisons encore inexpliquées, l'atteinte est souvent plus grave chez les femmes, avec une infection par Pseudomonas aeruginosa plus précoce, une atteinte pulmonaire (Les pulmonaires sont des plantes de la famille des Boraginacées appartenant au genre Pulmonaria. Elles doivent leur nom au fait que, selon les Romains, leur racine était censée guérir les...) et des troubles nutritionnels plus sévères et une espérance de vie plus courte que pour les hommes.

Personnalités atteintes de la mucoviscidose

Nom Naissance et décès Notes Référence
Lisa Bentley (1968 -) Ironman triathlète canadienne. - (en)
Christopher Davies (1978 -) Ancien joueur de cricket des Southern (Southern est le nouveau nom de la concession ferroviaire, initialement exploitée par Connex South Central, desservant les lignes du sud de Londres, du Surrey et du Sussex à partir des gares londoniennes de Victoria et London Bridge.) Redbacks et actuel coach (Un coach (terme anglo-saxon) est un accompagnateur personnel ou d'équipe. Venu du sport (où l'on préfère souvent le terme d'Entraîneur), le mot coach est entré dans le monde de...) du Melbourne Cricket Club. - (en)
Bob Flanagan (1952 – 1996) Écrivain, poète, artiste (Est communément appelée artiste toute personne exerçant l'un des métiers ou activités suivantes :) de performance et comique américain. - (en)
Nolan Gottlieb (1982 -) Ancien joueur de basket-ball NCAA de l'Anderson University et actuel coach assistant du même club. - (en)
Grégory Lemarchal (1983 - 2007) Chanteur français, vainqueur de la quatrième saison (La saison est une période de l'année qui observe une relative constance du climat et de la température. D'une durée d'environ trois mois (voir le tableau Solstice et Équinoxe ci-dessous), la saison...) de la Star Academy.
Alice Martineau (1972 - 2003) Chanteuse et modèle britannique. - (en)
Andrew Simmons (1984 -) Catcheur britannique. - (en)
Bill Williams (1960 - 1998) Développeur (En informatique, un développeur (ou programmeur) est un informaticien qui réalise des logiciels en créant des algorithmes et en les mettant...) informatique (L´informatique - contraction d´information et automatique - est le domaine d'activité scientifique, technique et industriel en rapport avec le traitement...). - (en)

Certains scientifiques Polonais, se basant sur des faits de la vie de Frédéric Chopin, soupçonnent ce dernier d'être mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus...) d'une mucoviscidose et non d'une tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquée par une mycobactérie du complexe tuberculosis...) comme la thèse (Une thèse (du nom grec thesis, se traduisant par « action de poser ») est l'affirmation ou la prise de position d'un locuteur, à l'égard du sujet ou du thème qu'il évoque.) actuelle le laisse penser. Cependant, le gouvernement polonais a refusé l'analyse ADN du cœur du pianiste actuellement conservé dans une église (L'église peut être :) de Varsovie.

Voies de recherches

Modèle animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe,...)

Un des objectifs essentiels pour faire avancer la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le...) sur la mucoviscidose est la création d'un modèle animal permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.), une identification des gènes et des facteurs environnementaux modifiant la sévérité du phénotype, l'expérimentation (L'expérimentation est une méthode scientifique qui consiste à tester par des expériences répétées la validité d'une hypothèse et à obtenir des données quantitatives permettant de l'affiner. Elle est pratiquée par un ou des...) de nouvelles stratégies pharmacologiques modifiant la sévérité de la maladie et l'étude de protocoles de thérapie génique (La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu...) corrigeant la défaillance du transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de...) ionique..

En 1992, trois ans à peine après la découverte du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) CFTR, la première souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais...) « knockout » pour CFTR est créé par ciblage génétique ; elle présente à l'état homozygote de nombreux symptômes communs avec les jeunes patients humains, tels une stérilité, un iléus méconial, des altérations des glandes muqueuses et séreuses et des obstructions des structures glandulaires, entrainant la mort par obstruction intestinale avant 40 jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son début...) de vie. Par la suite ont été décrits de nombreux autres modèles murins modifiés génétiquement de façon à entrainer soit une absence complète d’expression de CFTR, soit l'expression d'un CFTR muté. Ces modèles animaux présentaient des similitudes, mais aussi des différences avec la maladie humaine : ainsi la plupart développaient des anomalies du transport ionique et des symptômes digestifs similaires à l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par...), mais ne présentaient pas les lésions pulmonaires caractéristiques retrouvées chez les patients humains, alors que l'atteinte digestive leur était en général fatale. Afin de contourner cette absence de phénotypie respiratoire, des modèles de souris différemment sensibles à certains pathogènes respiratoires ont été créés, permettant de mettre en évidence une susceptibilité augmentée pour ces pathogènes chez les souris déficientes en CFTR. Cependant ces modèles étaient peu satisfaisants car ils ne reproduisaient pas les manifestations de la maladie pulmonaire chez l’humain.

Après 15 ans de recherche d'un modèle animal permettant d'étudier la physiopathologie de l'atteinte pulmonaire de la mucoviscidose, Mall et coll. décrivent en 2004 un nouveau modèle murin présentant un phénotype respiratoire très proche de celui retrouvé dans la mucoviscidose chez l’homme. Pour créer ce modèle ils se sont basés sur la surexpression du canal au Na+ ENaC contrôlé par CFTR, et non pas sur la déficience du CFTR. Leur modèle sous entend que c'est l'altération de la clearance muco-ciliaire qui entraine l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) bronchique, et que celle-ci précède l'infection chronique ce qui permet d'envisager de nouvelles voies de recherches thérapeutiques en cherchant à corriger le défaut de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) des flux (Le mot flux (du latin fluxus, écoulement) désigne en général un ensemble d'éléments (informations / données, énergie, matière, ...) évoluant dans un sens commun. Plus précisément le terme est employé...) de Sodium (Le sodium est un élément chimique, de symbole Na et de numéro atomique 11. C'est un métal mou et argenté, qui appartient aux métaux alcalins. On ne le trouve pas à l'état de corps pur dans la...) trans-épithéliaux.

Traitement curatif

Thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à...) génique

La mucoviscidose étant une maladie monogénétique, c'est-à-dire ne concernant qu'un seul gène, c'est naturellement que de grands espoirs de guérison (La guérison est un processus biologique par lequel les cellules du corps se régénèrent pour réduire l'espace d'une région endommagée par la nécrose. La guérison...) sont nés avec l'apparition du concept de la thérapie génique. Des analyses de la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur...) d'ARN messager (ARNm) dans les cellules saines ont révélés un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) extrêmement faible d'ARNm codant CFTR, entre deux et trois copies par cellule. En théorie (Le mot théorie vient du mot grec theorein, qui signifie « contempler, observer, examiner ». Dans le langage courant, une théorie est une idée ou une connaissance...), même avec un taux de transfert très faible, il serait possible de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaires en apportant une ou deux copies du gène sain intégré dans un vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut constituer...). La fonction restaurée, le mucus devrait se fluidifier et permettre une clairance muco-cilliaire satisfaisante. En effet, les infections des voies pulmonaires par des pathogènes et l'inflammation qui s'ensuit est l'une des cause de la perte de la fonction respiratoire.

Le vecteur choisi a été l'adénovirus car il infecte de manière sélective les cellules pulmonaires. On réalise une infusion de virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire....) transformés directement dans les bronches du patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.). Malgré un principe relativement simple, la thérapie génique bute sur plusieurs points. Le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du...) du patient lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit. En outre les cellules ayant intégré le transgène expriment des protéines du virus et sont donc identifiées puis éliminées par le système immunitaire cellulaire. De par la présence d'un mucus bronchique épais, la pénétration de l'adénovirus dans les cellules cibles est considérablement ralentie. Par ailleurs, le transgène n'est pas intégré de manière définitive dans les cellules cible et il est assez rapidement éliminé.

Thérapie protéique

La connaissance des mécanismes physiopathologiques dans la mucoviscidose laisse la possibilité d'un traitement pharmacologique visant à intervenir pour pallier leur défaillance.

Activation (Activation peut faire référence à :) de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la chaîne...) CFTR

De nombreuses molécules semblent pouvoir intervenir sur la maturation de la protéine ΔF508-CFTR et empêcher son blocage prématuré par l'appareil de Golgi, augmentant ainsi le nombre de molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant les...) transmembranaire CFTR atteignant la paroi apicale des cellules ciliées et fournissant un travail de transfert du chlore (Le chlore est un élément chimique de la famille des halogènes, de symbole Cl, et de numéro atomique 17.).

Parmi elles, il y a eu des essais avec le butyrate et ses composés ; in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un...), de hautes concentrations de glycérol (Le glycérol ou la glycérine (C3H8O3) est un polyol. Son nom officiel est le propan-1,2,3-triol (ou 1,2,3-propanetriol). C'est un triol, il possède 3 fonctions alcool.) ou de N-oxyde triméthylamine (La triméthylamine a pour formule C3H9N. Elle est dérivée de l'ammoniac dans lequel trois groupes –CH3 ont remplacé ses trois...), le myoinositol et la taurine peuvent partiellement neutraliser le défaut de transfert de la protéine ΔF508 CFTR vers la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec...) membranaire.

Le Miglustat est testé depuis septembre 2007 dans un essai clinique (Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et l'efficacité...) de niveau II comme inhibiteur de l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de...) de glycosylation de la protéine F508del-CFTR. La glycosylation entraînant une dégradation accélérée de la protéine par le réticulum endoplasmique, son inhibition permet de laisser le CFTR même muté, prendre ses fonctions sur la membrane apicale de la cellule ciliée.

Activation de voies alternatives (Alternatives (titre original : Destiny Three Times) est un roman de Fritz Leiber publié en 1945.) de sécrétion

Devant l'échec de la thérapie génique, d'autres stratégies thérapeutiques sont envisagées ; l'une d'entre elles consiste en l'activation de voies de sécrétion saines.

Le canal chlorure CFTR n'est pas le seul canal chlorure apical présent dans les épithéliums. L'idée sous-jacente de cette stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) est d'activer à l'aide de médicaments spécifiques des canaux déjà présents dans la membrane apicale. Les études sont rendues difficiles de par la difficulté que représente l'obtention d'un épithélium de poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de l'organisme, et...) fonctionnel. C'est la raison pour laquelle la grande majorité des travaux sont faits sur l'épithélium colique (La colique est une pathologie de la cavité abdominale. Dans le langage courant, la colique est associée à une douleur abdominale intense résultant de violentes contractions intestinales. C'est également un...), un autre épithélium qui présente une sécrétion de chlorure de sodium (Le chlorure de sodium est un composé chimique de formule NaCl. On l'appelle plus communément sel de table ou de cuisine, ou tout simplement sel dans le langage courant. C'est le principal produit dissout dans l'eau de...) dépendante de l'AMPc. À l'aide de cet outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions entreprises, par une plus...), plusieurs voies alternatives ont été décrites par les chercheurs. Parmi celles-ci, on peut citer la tentative d'activer la sécrétion de chlorure de calcium (Le calcium est un élément chimique, de symbole Ca et de numéro atomique 20.) dépendant du calcium en activant les canaux purinergiques P2X à l'aide d'ATP. Le traitement testé a donc consisté en l'injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :), à l'aide d'un inhalateur, d'un agoniste des récepteurs purinergiques P2X. La liaison de l'agoniste sur ces récepteurs provoque une augmentation de calcium intracellulaire, calcium qui va activer la sécrétion de chlorure de calcium en activant un canal chlorure dépendant du calcium apical. À la différence de la sécrétion de calcium passant par CFTR, la sécrétion ainsi induite n'est pas soutenue mais transitoire, des phénomènes de rétroinhibition stoppant assez rapidement l'activation de cette voie.

Page générée en 0.202 seconde(s) - site hébergé chez Amen
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique