Mucoviscidose - Définition et Explications

Étiologie et physiopathologie

Le gène responsable de la mucoviscidose

Le locus en rouge localise le gène CFTR sur le chromosome 7 humain.

Le gène CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, code la synthèse d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) appelée CFTR dont la fonction est essentielle à l'organisme. Les mutations dans ce gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) sont responsables de la mucoviscidose (La mucoviscidose (pour « maladie des mucus visqueux » en français) ou cystic fibrosis (pour « fibrose kystique », sous-entendu « du pancréas »,...) et de l'aplasie congénitale du canal déférent. C'est un grand gène constitué d'environ 250 000 paires de bases répartis en 27 exons et codant un ARNm de 6,5 kb. Il est localisé sur le locus 7q31.2, dans la région q31.2 du bras long du chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et...) 7.

Mutations du gène CFTR

On dénombre en 2007 plus de 1 500 mutations du gène CFTR.

La majorité des mutations du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Les plus fréquentes sont des mutations faux-sens (42%), puis viennent des microinsertions et des microdélétions (24%), des mutations non-sens (16%), des mutations d'épissage (16%) et enfin des délétions d'un acide aminé (Un acide aminé est une molécule organique possédant un squelette carboné et deux fonctions : une amine (-NH2) et un acide carboxylique (-COOH). Les acides...) (2%). On rapporte également quelques grandes délétions.

Les mutations du gène CFTR sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles qu'elles occasionnent. Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR:

  • Classe 1 : mutations altérant la production de la protéine CFTR.
  • Classe 2 : mutations perturbant le processus de maturation cellulaire de la protéine CFTR.
  • Classe 3 : mutations perturbant la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) du canal chlorure.
  • Classe 4 : mutations altérant la conduction du canal chlorure.
  • Classe 5 : mutations altérant la stabilité de l'ARNm CFTR.
  • Classe 6 : mutations altérant la stabilité de la protéine mature.

La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508 (ΔF508) qui consiste en une délétion de trois nucléotides au niveau du dixième exon du gène, aboutissant à l'élimination d'un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) aminé, la phénylalanine, en position 508. Cette mutation est retrouvée dans près de deux tiers des cas avec des variations importantes selon les populations étudiées, ainsi on retrouve un gradient de répartition suivant une direction nord-ouest/sud-est en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme l’extrémité occidentale du...), avec par exemple 88% de DF508 au Danemark, 81% en Bretagne et 50% en Italie. Seule quatre autres mutations, hors ΔF508, représentent plus de 1% des cas, il s'agit de G542X, G551D, N1303K et W1282X. Toutes les autres mutations sont rares, voire exceptionnelles, uniquement retrouvées au sein d'une seule famille.

Les mutations les plus fréquentes dans les populations caucasiennes sont :

Nom de la mutation Fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit...) Nom de la mutation Fréquence
ΔF508 66.0 % R553X 0.7 %
G542X 2.4 % 621+1G 0.7 %
G551D 1.6 % 1717-1G 0.6 %
N1303K 1.3 % R117H 0.3 %
W1282X 1.2 % R1162X 0.33 %

Les génotypes retrouvés sont:

Paire (On dit qu'un ensemble E est une paire lorsqu'il est formé de deux éléments distincts a et b, et il s'écrit alors :) de mutations Fréquence
ΔF508 - ΔF508 (homozygote) 50%
ΔF508 - autre mutation (hétérozygote composite) 40%
autre mutation - autre mutation 10%

Corrélation génotype (Le génotype est l'ensemble ou une partie donnée de la composition génétique (information génétique) d'un individu. Le génotype d'un individu est donc la composition...) et phénotype

Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité (La gravitation est une des quatre interactions fondamentales de la physique.) de cette maladie est en rapport avec les multiples mutations du gène CFTR.

La pénétrance est habituellement de 100% chez les homozygotes avec mutations sévères mais la sévérité de la maladie reste variable (En mathématiques et en logique, une variable est représentée par un symbole. Elle est utilisée pour marquer un rôle dans une formule, un prédicat ou un algorithme. ...) avec des formes atténuées sans insuffisance pancréatique ou avec atteinte respiratoire modérée.

L'état homozygote ΔF508/ΔF508 est associée à la forme classique de la maladie avec une augmentation des électrolytes dans la sueur (La sueur est un liquide secrété par les glandes sudoripares lors du phénomène de transpiration qui joue un rôle important pour le contrôle de la...), une insuffisance pancréatique et une atteinte pulmonaire (Les pulmonaires sont des plantes de la famille des Boraginacées appartenant au genre Pulmonaria. Elles doivent leur nom au fait que, selon les Romains, leur racine était censée guérir les maladies du poumon (pulmonaria...) souvent sévère. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnels que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des nombres pour mesurer l'éventuel défaut de dualité d'une application définie à l'aide de la trace, dans...) dans des populations ayant des mutations différentes. Ainsi les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/DeltaI507, ΔF508/3849+10kbC-→T et ΔF508/2789+5G-→A ont un taux de mortalité (La mortalité, ou taux de mortalité est le nombre de décès annuels rapporté au nombre d'habitants d’un territoire donné. Elle se distingue de la morbidité : nombre de malades...) plus bas que les homozygotes DeltaF508. Et les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/DeltaI507, ΔF508/ 3849+10 kbC-→T, ΔF508/2789+5G-→A et ΔF508/A455E ont des manifestations phénotypiques atténuées.

C'est pour la fonction pancréatique que la corrélation génotype/phénotype est la plus évidente, le pancréas (Le pancréas est un organe abdominal, une glande annexée au tube digestif. Il est rétropéritonéal, situé derrière l'estomac,...) peut présenter des lésions de gravité très variable selon les mutations, alors que la sévérité de l'atteinte pulmonaire peut être très différente chez des sujets ayant un même génotype CFTR, même au sein d'une même famille. Cette variabilité phénotypique de l'atteinte respiratoire pourrait être due à des facteurs génétiques distincts du gène CFTR ou à des facteurs environnementaux. Ainsi les hétérozygotes ΔF508/A455E ont une meilleure fonction pulmonaire que les homozygotes ΔF508; cette mutation étant associée à une fonction pancréatique conservée, la moindre sévérité de l'atteinte pulmonaire pourrait être la conséquence d'un meilleur état nutritionnel.

La protéine CFTR

La protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) est codée par le gène CFTR. C'est une protéine membranaire de 1 480 acides aminés et son poids (Le poids est la force de pesanteur, d'origine gravitationnelle et inertielle, exercée par la Terre sur un corps massique en raison uniquement du voisinage de la Terre....) moléculaire est de 168 kD.

La molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière...) CFTR est composée de 5 domaines, deux domaines hydrophobe (Un composé est dit hydrophobe (du grec υδρο, hydro = eau, et Φοβοσ, phóbos = peur) ou lipophile quand il est soluble dans...) transmembranaires (membrane-spanning domains, MSD) comportant chacun six segments transmembranaire en hélice (Hélice est issu d'un mot grec helix signifiant « spirale ». Un objet en forme d'hélice est dit hélicoïdal.) alpha, deux domaines hydrophile d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée...) avec les nucléotides (nucleotide-binding domains, NBD), et un domaine cytoplasmique de régulation (regulatory domain, R) codé par l'exon 13 et contenant de nombreux résidus chargés et la majorité des sites potentiels de phosphorylation.

La molécule se situe au pôle apical des cellules épithéliales et se comporte comme un canal ionique laissant passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) l'ion (Un ion est une espèce chimique électriquement chargée. Le terme vient de l'anglais, à partir de l'adjectif grec ἰόν (ion), se...) chlorure, thiocyanate selon un gradient électrochimique (transport actif secondaire, tirant son énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la chaleur, de la lumière, de produire un mouvement.) du gradient électrochimique favorable à l'entrée de l'ion sodium (Le sodium est un élément chimique, de symbole Na et de numéro atomique 11. C'est un métal mou et argenté, qui appartient aux métaux alcalins. On ne le trouve pas à l'état de corps pur dans la nature, mais...) dans la cellule entretenu par l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de la pompe (Une pompe est un dispositif permettant d'aspirer et de refouler un fluide.) sodium/potassium). L'activation (Activation peut faire référence à :) du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R) et de l'hydrolyse d'une molécule d'Adénosine (L'adénosine est un nucléoside formé lorsque l'adénine est attachée à un noyau ribose (sous forme de ribofuranose) via une liaison β-N9glucoside.) triphosphate (ATP) sur les domaines d'interaction avec les nucléotides. L'hydrolyse du NBD en situation (En géographie, la situation est un concept spatial permettant la localisation relative d'un espace par rapport à son environnement proche ou non. Il inscrit un lieu dans un cadre plus...) N-terminal permet l'ouverture du canal transmembranaire sélectif aux ions chlorure. L'hydrolyse de l'ATP sur le domaine NBD C-terminal, conduit à sa fermeture (Le terme fermeture renvoie à :).

Outre sa fonction canal chlore (Le chlore est un élément chimique de la famille des halogènes, de symbole Cl, et de numéro atomique 17.), la protéine CFTR régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) également d'autres canaux comme le canal chlore à rectification sortante, le canal sodium épithélial, et des canaux potassium (Le potassium est un élément chimique, de symbole K (latin : kalium, de l’arabe : القَلْيَه al-qalyah) et de...) à rectification entrante. D'autres fonctions sans rapport avec la régulation des canaux ont aussi été décrites comme le transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de communications (la route, le canal ..). Par assimilation, des actions de déplacements et...) d'ATP, la modulation des phénomènes d'exocytose et endocytose, la régulation du pH des organelles intracellulaires. Ce qui fait de la protéine CFTR une protéine multi-fonctionnelle.

La protéine membranaire CFTR avec marquage du site de la mutation Delta F508. Constituée de 5 domaines, elle se comporte comme un canal ionique laissant passer l'ion chlorure mais possède également d'autres fonctions.

Physiopathologie des manifestations

La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.

Le défaut de synthèse de la protéine entraîne un déficit en chlore extracellulaire, en thiocyanate et donc un défaut d'hydratation (L'hydratation désigne plusieurs phénomènes liés à l'eau.) du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau (L’eau est un composé chimique ubiquitaire sur la Terre, essentiel pour tous les organismes vivants connus.) secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore et au non passage des composés nécessaires à la défense immmunitaire du poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est...). Ainsi, le composé hypothiocyanite ne peut être produit du fait du déficit en thiocyanate n'étant pas transféré par le CFTR , les protéines duox étant quant à elles, inhibées par les Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa, autrement connue sous le nom de bacille pyocyanique, est une bactérie gram-négative du genre Pseudomonas. Les bacilles sont fins, droits et très mobiles grâce à un flagelle...), approche validée par les deux agences médicales Européenne et Américaine

L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...). Les atteintes digestives sont les plus précoces et les premières historiquement décrites.

Au niveau du pancréas

Les enzymes du pancréas, comme la lipase et la trypsine, qui servent (Servent est la contraction du mot serveur et client.) à la digestion (La digestion est le processus au cours duquel un organisme vivant reçoit du milieu extérieur des aliments (eau, molécules organiques et minéraux), les modifie afin de...) sont mal excrétées dans la lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La lumière est intimement liée...) intestinale parce que les canaux pancréatiques se bouchent du fait d'une sécrétion trop épaisse et d'une fibrose importante. Les enzymes agressent alors directement le tissu pancréatique, contribuant à la fibrose. Des kystes peuvent éventuellement se former. Lorsque les fonctions pancréatiques sont significativement altérées, on parle d'insuffisance pancréatique.

Le pancréas est atteint dans sa fonction exocrine et endocrine de deux manières :

  • atteinte de la fonction exocrine : la réduction ou l'absence d'arrivée d'enzymes de digestion dans la lumière intestinale conduit à un syndrome de malabsorption (La malabsorption de nutriments du fait d'une maladie de l'intestin grêle est rare, mais de diagnostic aisé.) pouvant avoir un retentissement sur le développement staturo-pondéral et pubertaire des enfants.
  • atteinte de la fonction endocrine : la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans conduit à un défaut de sécrétion d'insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans la...) et un diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien dia-baïno, qui...) insulinoprive - mais bien distinct du diabète de type 1 (Cet article traite du diabète de type 1, une forme de diabète sucré. Il existe d'autres types de diabètes : voir la page d'homonymie Diabète) auto-immun - apparait. Si l'insuffisance pancréatique exocrine apparaît précocement, les îlots de Langerhans sont longtemps épargnés. Il semble que la destruction des îlots ne soit pas causée uniquement par le développement progressif d'une fibrose pancréatique mais aussi par d'autres phénomènes tels qu'une ischémie. La capacité à sécréter de l’insuline reste longtemps normale et plusieurs plusieurs années s'écoulent entre la période d'intolérance au glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) et l'apparition du diabète. Outre les anomalies de sécrétion de l'insuline, d'autres facteurs pourraient contribuer développement du diabète tels qu'une insulino-résistance transitoire.

Au niveau hépatobiliaire

La viscosité de la bile (La bile est un fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7,6 et 8,6) qui favorise la digestion, plus spécifiquement celle des graisses. Elle est produite en continu par le foie à raison de...) est augmentée par les dysfonctionnements de la protéine CFTR des cellules épithéliales biliaires. Les canaux qui transportent la bile vont se boucher à cause de ce liquide (La phase liquide est un état de la matière. Sous cette forme, la matière est facilement déformable mais difficilement compressible.) trop épais. La répétition de ces obstructions conduit à des phénomènes de cirrhose (La cirrhose est une maladie chronique du foie dans laquelle l'architecture hépatique est bouleversée de manière diffuse par une destruction des cellules du foie (hépatocytes), suivie de lésions de fibrose...) localisée et d'hépatomégalie.

Les conséquences habituelles de la cirrhose biliaire sont les mêmes chez le patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) mucoviscidosique que dans le reste de la population. L'hypertension dans la veine porte, les hémorragies digestives et l'insuffisance hépatocellulaire peuvent conduire à la greffe hépatique.

Au niveau du poumon

Le liquide de surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec sa...) tapissant l'arbre (Un arbre est une plante terrestre capable de se développer par elle-même en hauteur, en général au delà de sept mètres. Les arbres acquièrent une structure rigide composée d'un tronc qui peut...) bronchique se compose d'eau et de mucus. Les canaux CFTR servent à la sécrétion active de chlore vers ce liquide, ils interagissent avec les canaux d'absorption ( En optique, l'absorption se réfère au processus par lequel l'énergie d'un photon est prise par une autre entité, par exemple, un atome qui fait une transition entre deux niveaux d'énergie électronique. Le photon est détruit...) du sodium pour limiter leur travail. Ce mouvement de chlore entraîne un mouvement de sodium et d'eau. Cette sécrétion d'eau permet d'hydrater le liquide de surface bronchique et de lui maintenir des propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance muco-ciliaire efficace. La clairance muco-ciliaire est le débit (Un débit permet de mesurer le flux d'une quantité relative à une unité de temps au travers d'une surface quelconque.) de liquide de surface transporté par les cellules ciliées de l'arbre bronchique. L'évacuation de ce liquide permet l'élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif (Le système digestif est l'ensemble des organes qui chez les animaux a pour rôle d'assurer l'ingestion et la digestion des aliments pour en extraire l'énergie et les nutriments nécessaires à la survie...).

L'altération fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en...) des canaux CFTR entraîne une déshydratation (La déshydratation est la perte ou l'élimination de l'eau d'un corps. Cette dernière peut être partielle ou totale. Toutefois le terme de dessiccation est plus utilisé pour parler de déshydratation totale, notamment...) du liquide de surface bronchique. Les modifications des propriétés du mucus, et notamment l'augmentation de sa viscosité rendant plus difficile son évacuation par les cils, conduit à une obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le...). De plus les propriétés antibactériennes du mucus sont diminuées. Tous ces éléments favorisent l'apparition d'une infection précoce devenant rapidement chronique associée à une réaction inflammatoire marquée.

Au fil du temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.), différentes bactéries colonisent les voies respiratoire d'un même malade. Une large étude publiée en 2000 faite sur 1 000 enfants de moins de 2 ans retrouvait sur des prélèvements bronchoscopiques 19 % d'Haemophilus influenzae, 42 % de Staphylococcus aureus, 29 % de Pseudomonas (Les bactéries du genre Pseudomonas peuvent être définies par :) aeruginosa, 7 % de Stenotrophomonas maltophilia et moins de 1 % de Burkholderia cepacia. D’autres agents infectieux, bactériens, viraux ou fongiques, peuvent parfois être retrouvés. Initialement ce sont des bactéries banales telles que Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus qui colonisent et infectent les poumons, puis survient la colonisation à Pseudomonas aeruginosa, qui constitue un tournant dans l’évolution de la maladie respiratoire. L'utilisation répétée d'antibiotiques mais aussi d'autres facteurs encore indéterminés et liées à la maladie elle-même, favorisent la colonisation du tractus bronchique par des bacilles pyocyaniques généralement résistants aux antibiotiques d'utilisation courante. Ces bactéries sont exceptionnelles chez les personnes indemnes de mucoviscidose.

Il existe une inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) de l'épithélium bronchique dont les mécanismes sont incomplètement élucidés. Il n'est pas encore tranché que cette inflammation soit directement consécutive à la colonisation bactérienne du mucus. Les études physiopathologiques se concentrent sur les autres fonctions de la protéine CFTR, qui aurait un rôle dans la régulation de l'inflammation, voire un rôle dans la destruction de Pseudomonas Aeruginosa.

À terme, l'inflammation et l'infection chronique entretiennent un cercle (Un cercle est une courbe plane fermée constituée des points situés à égale distance d'un point nommé centre. La valeur de cette distance est appelée rayon du cercle. Celui-ci étant infiniment...) vicieux et entraînent une dégradation pulmonaire par des lésions du tissu pulmonaire conduisant à un tableau (Tableau peut avoir plusieurs sens suivant le contexte employé :) de broncho-pneumopathie chronique obstructive (La Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive, abrégée BPCO, est un groupe de maladies chroniques systémiques d'origine respiratoire, atteignant les bronches. Au Québec, la maladie est...).

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