Mucoviscidose - Définition

Historique

Grandes dates

Histoire de la description de la maladie

Dorothy Hansine Andersen fut la première à décrire la mucoviscidose en tant que maladie à part entière.

La mucoviscidose, décrite scientifiquement comme maladie en 1936, était en fait déjà connue depuis longtemps. Au Moyen Âge on connaissait le sort funeste du nouveau-né dont la mère remarquait le « baiser salé », c'est-à-dire le goût salé laissé par un baiser sur le front de l'enfant. Welsh cite un vieil adage du folklore de l'Europe du Nord : « Malheur à l'enfant chez qui un baiser sur le front a un goût salé. Il est ensorcelé et doit bientôt mourir. ». En 1606, le médecin espagnol Alonso y de los Ruyzes de Fonteca rapporte que les doigts passés sur le front des enfants ensorcelés ont un goût salé. Rochholz dans son almanach de 1857 écrit « L'enfant mourra bientôt dont le front embrassé est salé. ». Selon Busch une des premières descriptions médicales des lésions pancréatiques rencontrées dans la mucoviscidose pourrait être un rapport d'autopsie fait par le professeur Pieter Pauw, à Leyde aux Pays-Bas en 1595, dans lequel il décrit une patiente chétive de 11 ans supposée ensorcelée et présentant un pancréas élargi, dur et blanc.

Au XIX^e siècle le médecin viennois Karel Rokitansky signale chez un fœtus un cas fatal de péritonite méconiale, qui sera plus tard identifiée comme une complication de l'iléus méconial, obstruction intestinale néonatale présente chez certains enfants mucoviscidosiques décrite en 1905 par Landsteiner.

Au début du XX^e siècle apparaissent les premières observations associant maladie pulmonaire, diarrhée et anomalie pancréatique avec plusieurs cas dans la même famille. En 1912, Garrod décrit des familles dont les enfants présentent une diarrhée graisseuse et meurent d'infection pulmonaire. Ces descriptions se focalisent le plus souvent sur les problèmes digestifs, stéatorrhée et troubles pancréatiques, et leurs auteurs en font une forme de maladie cœliaque même si les problèmes bronchopulmonaires sont également notés.

C'est en 1936, dans une thèse écrite en allemand et présidée par le pédiatre suisse Guido Fanconi, que la maladie est décrite pour la première fois chez des enfants supposés atteints de maladie cœliaque, sous le nom de « fibrose kystique du pancréas et bronchectasie ». La mucoviscidose ne fut considérée comme une entité pathologique distincte qu'en 1938 par la pédiatre américaine Dorothy Hansine Andersen, médecin au Babies' Hospital de New York, qui publia un article intitulé « fibrose kystique du pancréas et ses relations avec la maladie cœliaque ». C'est en pratiquant des autopsies sur des nourrissons qu'elle décrivit les caractéristiques cliniques et histologiques de la maladie, notamment l'obstruction intestinale néonatale, les complications respiratoires et digestives et les lésions histologiques spécifiques du pancréas. Elle relia cette maladie à un déficit en vitamine A et persista à soutenir cette théorie pendant de nombreuses années bien qu'elle ne fût jamais confirmée.

Le terme de mucoviscidosis, créé à partir des termes « mucus » et « visqueux », fut utilisé pour la première fois en 1943 par le docteur Sydney Farber, médecin-chef au Children's Hospital de Boston, afin de corriger la dénomination employée par Dorothy Andersen, centrée sur le pancréas. Farber était persuadé que la maladie était due à une diffusion généralisée de mucus visqueux. Le terme de mucoviscidosis reste très employé dans le monde, et notamment en France, et est parfois préféré au terme anglais cystic fibrosis.

Le caractère héréditaire et le mode de transmission récessif furent suggérés en 1945 par Dorothy Andersen et Hodges.

C'est à la suite d'une vague de chaleur entraînant un état de prostration chez de jeunes patients de l'hôpital Columbia de New York en 1948 que le docteur Paul di Sant' Agnese découvre et décrit en 1953 les anomalies électrolytiques dans la sueur des malades (augmentation importante du chlore, du sodium et moins marquée du potassium), permettant d'envisager un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Jusqu'alors, le diagnostic ne pouvait être fait que devant la combinaison de signes cliniques et de symptômes évocateurs d'insuffisance pancréatique et de malabsorption intestinale. Pendant des décennies la stimulation thermique a été utilisée, au cours de laquelle les enfants étaient entièrement enveloppés dans des pansements afin de stimuler la transpiration. Le recueil de la sueur était effectué grâce à des buvards. De réalisation difficile, la technique fut par la suite simplifiée par la méthode de l'iontophorèse à la pilocarpine décrite en 1959 par Gibson et Cooke, puis améliorée par Shwachman et standardisée chez l'enfant par Legrys. Le test de la sueur devint et reste jusqu'à ce jour le test le plus fiable pour établir le diagnostic, en dehors de l'analyse génétique qui ne fut disponible que bien plus tard.

C'est au début des années 1980 que le lien physiopathologique fut fait entre d'une part l'anomalie de la sécrétion de mucus, entraînant des obstructions glandulaires avec anomalies histologiques et d'autre part l'anomalie de la sueur, entraînant des sécrétions salées sans anomalie histologique. En 1981, Knowles et al. découvrirent que le potentiel électrique au niveau de la muqueuse nasale des patients mucoviscidosiques étaient plus électronégatifs que chez les sujets sains, ce qu'ils expliquèrent par une réabsorption massive du sodium entraînant une déshydratation à la surface de l'épithélium. Cette découverte faisait le lien physiologique entre les poumons, le pancréas et les glandes sudoripares. Le lien commun expliquant l'atteinte des différents organes n'était pas le mucus lui-même, mais les anomalies électrolytiques. En 1983 Quinton, lui-même atteint de la mucoviscidose, montra que l'imperméabilité au chlore qu'il avait trouvée dans les glandes sudoripares était la cause de l'augmentation des électrolytes dans la sueur. Ceci fut considéré comme une étape majeure dans la compréhension de la maladie.

Restait à localiser et à identifier le gène dont la mutation provoque la mucoviscidose, une tâche rendue difficile car seules la sémiologie clinique, le mode de transmission autosomique récessif et l'anomalie de transport du chlore étaient alors connus. En l'absence de toute connaissance sur la protéine défectueuse, et donc de marqueur chimique identifié, la récente technique du clonage positionnel - ou génétique inverse, qui permet d'identifier un gène sans connaître la protéine qu'il code, fut utilisée. Cette méthode consiste grâce à des analyses statistiques de liaison génétique à déterminer la région du chromosome où le gène a une forte probabilité de se trouver, afin de la séquencer et d'étudier les gènes exprimés. Le gène de la mucoviscidose est le premier gène à avoir été cloné uniquement par analyse de liaisons.

En 1985, Eiberg et al. retrouvent un lien entre l'enzyme paraoxinase (PON) et le gène CF en étudiant des familles comportant plus d'un enfant atteint. La même année, Tsui et al., suite à des études sur des souris hybrides, localisent le gène sur le bras long du chromosome 7 grâce à un marqueur RLFP lié à la fois à la paraoxinase et à la mucoviscidose.

En 1989, le gène impliqué dans la mucoviscidose est isolé par les équipes de Lap-Chi Tsui, Collins et Riordan. L'anomalie génétique à l'origine de la maladie est enfin découverte, il s'agit d'une mutation d'un gène localisé en 7q31 et contenant 27 exons, nommé cystic fibrosis (CF) codant une protéine transmembranaire appelée cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator (CFTR) composée de 1480 acides aminés. Ce n'est qu'un peu plus tard qu'on apporta les preuves que CFTR était bien un canal du chlore. La découverte de l'anomalie génétique permit par la suite d'ajouter le génotypage au protocole diagnostique, et d'envisager la thérapie génique.

Histoire de la prise en charge de la maladie

Dans les années 1940, la maladie était considérée comme étant avant tout un problème nutritionnel avec une déficience en vitamine A. La prise en charge se résumait essentiellement à un régime riche en protéines, des injections intramusculaires de vitamine A à hautes doses, des extraits pancréatiques et des inhalations de pénicilline. En 1945, Dorothy Andersen conseille « un régime pauvre en graisse, riche en protéines, avec une proportion libre de légumes, fruits et sucres et une restriction modérée en féculents. Une supplémentation en vitamine A est essentielle et des complexes pancréatiques et de la vitamine B sont ajoutés. ». Elle précise que la diète doit être débutée précocement pour être efficace. À cette époque la durée de survie reste courte, 64% des 28 patients d'une série de la Mayo Clinic n'atteignant pas l'âge de 7 ans. La première drogue antibactérienne, un sulfamidé commercialisé sous le nom de Prontosil, fut disponible en 1934 et la pénicilline sous forme injectable en 1944. D'autres antibiotiques suivirent et eurent un rôle essentiel dans le traitement des patients. À cette date, le principal germe pathogène était Staphylococcus aureus et de nombreuses souches étaient encore sensibles à la pénicilline. En 1946 Di Sant Agnese et D. Andersen écrivent que l'amélioration du pronostic lors de cette décennie est due à « un régime approprié débuté rapidement et poursuivi de façon continue, l'utilisation de sulphadiazine pendant la période de toux chronique et de nébulisation de pénicilline. ».

Dans les années 1950, le sort des enfants atteints est toujours considéré comme sans espoir mais quelques centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose voient le jour aux États-Unis et au Royaume-Uni. Le drainage postural est alors un des traitements traditionnels au stade de bronchectasie et en 1950 Young propose de le débuter dès le diagnostic posé. L'effet des bronchodilateurs est décrit en 1959. En 1955 Shwachman décrit de façon détaillée une méthode de prise en charge qui pose les fondements du traitement moderne : diagnostic précoce, traitement actif et précoce de l'infection pulmonaire et surveillance et maintien de l'état nutritionnel. Lors de cette décennie, d'autres antibiotiques apparaissent. Dès 1951, alors que Staphylococcus aureus est la bactérie habituellement retrouvée, on note l'augmentation de la fréquence de Pseudomonas aeruginosa, attribuée aux traitements antibiotiques prolongés, néanmoins le bénéfice de traitements antibiotiques agressifs devient progressivement évident. En 1952 Shwachman rapporte l'apparition de résistance de S. aureus à la terramycine et écrit que les aérosols de pénicilline et de streptomycine sont utiles. En 1958 Shwachman et Kulczycki publient le premier article de synthèse provenant d'un grand centre spécialisé dans lequel ils décrivent leur système de classification clinique et notent une amélioration du pronostic des enfants atteints et une augmentation de la fréquence de survie jusqu'à l'âge adulte. La mortalité des enfants malades avec un ileus méconial est alors toujours supérieure à 50% mais se trouve grandement améliorée par une méthode chirurgicale d'iléostomie décrite en 1957 par Bishop et Koop. C'est en 1955 que la preuve objective de l'efficacité d'un traitement par enzymes pancréatiques est apportée par l'équipe londonienne de Norman.

Dans les années 1960, la création d'organisations nationales consacrée à la maladie permet une approche collaborative entre la communauté médicale et les parents et patients. Ainsi la US National CF Research Foundation (qui deviendra plus tard la CF Foundation) est créé en 1955, la Canadian CF Foundation en 1959, la UK CF Research Foundation Trust en 1964 et l'International Cystic Fibrosis Association en 1965 à Paris. La survie des malades reste très précaire, la plupart décédant durant la jeune enfance, l'enfance ou l'adolescence, après de pénibles années de maladie chronique. La « Mist tent therapy » fut une forme de traitement populaire aux USA à cette période qui consistait à faire dormir les enfants sous une fine brume afin de diminuer la viscosité des secrétions et d'améliorer leur état respiratoire. Mais son efficacité ne fut pas reconnue et le traitement fut discrédité au début des années 1970. Des résultats encourageants proviennent néanmoins de Londres, en 1969 David Lawson est le premier à suggérer qu'une antibioprophylaxie anti-staphylococcique continue pourrait améliorer la survie et en 1972 il écrit qu'« un diagnostic plus rapide par un dépistage néonatal amélioré est essentiel car actuellement le diagnostic est posé au stade alors que des lésions pulmonaires sont déjà présentes ». Margaret Means en 1972 également rapporte une réduction de moitié de la mortalité chez les enfants de moins de 5 ans, passant de 14% à 6.5%, grâce à des antibiotiques anti-staphylococciques disponibles depuis 1957. Elle écrit qu'« un traitement vigoureux et un contrôle de l'infection dès la petite enfance, peut prévenir la plupart de ces patients de devenir insuffisants respiratoires à l'enfance ».

Dans les années 1970, de nombreux progrès sont réalisés, notamment au niveau des soins chirurgicaux et médicaux néonataux; la ventilation des nouveau-nés devient possible et s'améliore progressivement. Cette décennie est marquée par l'intérêt croissant vis à vis des problèmes nutritionnels chroniques qui apparaissent avec l'extension de la survie des patients. L'attitude générale était alors restrictive et rigide, on recommandait alors des apports de 30 à 40 g de graisses maximum par jour, 200 Kcal/kg/jour et de 4 à 5 g de protéine/kg/jour ». L'« Allan Diet » destinée à améliorer l'absorption intestinale et l'état nutritionnel des patients fit preuve de son efficacité mais s'avéra trop astreignante et trop coûteuse pour être utilisée en routine. Des enzymes pancréatiques gastro-résistantes apparurent et il y eut des avancées majeures permettant un apport normal en graisse, et donc des apports énergétiques accrus chez la plupart des patients. En 1978 un article supportant l'hypothèse qu'un bon état nutritionnel est associé à un meilleur pronostic parait. C'est au cours de cette décennie qu'on décrit un traitement non chirurgical de l'iléus méconial par lavement à la Gastrografine, qu'on décrit le rôle pathogène de Burkholderia cepacia dont la dangerosité et la contagiosité entraîne des changements radicaux dans la pratique clinique et les habitudes sociales des patients et qu'on se rend compte que sévérité de l'infection par P.aeruginosa et pronostic vital sont liés, observation à l'origine du protocole danois des antibiothérapies intraveineuses de 3 mois. Les progrès sont si importants que la vision des médecins concernant la maladie change progressivement. En 1974 Crozier publie un article intitulé « La fibrose cystique - une maladie pas si fatale ». En 1981 Norman annonce qu'une nouvelle ère commence et qu'il est « temps d'arrêter d'utiliser le terme de maladie génétique la plus létale ».

Dans les années 1980, de considérables avancées scientifiques ont lieu sur la compréhension de la maladie, mais sans grande repercussion sur la prise en charge des patients. En 1983 le diagnostic anténatal devient disponible pour les familles ayant déjà un enfant affecté. En 1984 un article de l'australien Peter Phelan met en évidence que les soins en centres spécialisés sont un des principaux facteurs de la meilleure survie observée chez les patients de Nouvelle-Galles du Sud par rapport à ceux d'Angleterre et du Pays de Galles, soignés dans des services de pédiatrie générale. Cette observation fut suivie par la création de nombreux centres spécialisés dans la prise en charge de la mucoviscidose, notamment au Royaume-Uni. L'amélioration spectaculaire constatée après un traitement basique constitué de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, de physiothérapie, de support nutritionnel et de doses adéquates d'enzymes pancréatiques poussa de nombreux parents vers ces centres. Les antibiotiques intraveineux devinrent la pièce maitresse du traitement de l'infection chronique par P. aeruginosa qui touche virtuellement tous les patients. Devant la dégradation qui suit inévitablement l'arrêt de l'antibiothérapie, le centre spécialisé danois de Copenhague introduit des protocoles de cures trimestrielles systématiques de 2 semaines d'antibiothérapie intraveineuse, entraînant une amélioration impressionnante de la survie de leurs patients. Afin d'améliorer la qualité de vie et de diminuer les couts, les traitements antibiotiques IV à domicile se developpent peu à peu. Après un article de 1981 de Margaret Hodson dans lequel elle décrit que des nébulisations biquotidienne de gentamicine et de carbenicilline permettent de stabiliser les patients ayant des infections à P. aeruginosa récidivantes, les nébulisations d'antibiotiques connaissent un regain d'intérêt important. En 1985 Littlewood note que des nébulisations de colomycine peuvent éradiquer une infection à P. aeruginosa et empêcher sa chronicisation, jusqu'à la considérée comme inévitable. Une avancée majeure pour les patients au stade terminal de la maladie est la première transplantation cœur-poumon réalisée en 1984 à Harefield au Royaume-Uni et à Chapel Hill aux États-Unis. Par la suite la translantation bi-pulmonaire devint plus populaire. Des donneurs vivants ont été utilisés particulièrement aux États-Unis, en raison d'une pénurie de donneurs d'organes.
Cette décade connaît aussi d'importants progrès en matière de nutrition. Il devient évident que les patients avec un apport normal en graisse ont un meilleur apport énergétique, un meilleur état nutritionnel et une meilleures croissance. Une autre avancée majeure est l'apparition de nouvelles préparations d'enzymes acido-resistantes, mélanges d'enzymes pancréatique de substitution ayant une activité amylolytique, lipolytique et proteolytique. La forme galénique d'enrobage gastro-résistant préserve l'activité enzymatique jusqu'à son arrivée dans le jéjunum. Ces préparations ont été commercialisées sous les noms de spécialité de Pancrease puis de Creon. Seul cette dernière spécialité est disponible en France (Solvay-Pharma propiétaire de la marque jusqu'en 2018).Il devient progressivement évident pour de nombreux praticiens que la restriction en graisse est maintenant rarement indiquée si des doses adéquates d'extraits pancréatiques sont apportées. Dans les cas de dénutrition, si la nutrition intraveineuse parenterale s'avère être une solution sur le court terme, sa mise en œuvre n'est pas aisée et la nutrition entérale, par sonde naso-gastrique ou gastrostomie, prend progressivement de l'ampleur.

Au début des années 1990, une vague d'enthousiasme suit l'identification du gène CFTR, certains patients pensant qu'un traitement curatif a été découvert. Des modèles animaux sont crées avec des souris mutantes permettant des recherches in vivo sur le fonctionnement du gène. Des études sur le remplacement génétique sont entreprises et même si les progrès sont lents, Davies envisage en 2001 que la thérapie génique sera une réalité dans les 5 à 10 ans. Des traitements pharmacologiques alternatifs ou complémentaires destinés à améliorer la fonction CFTR sont également en cours d'étude. Des centres spécialisés dans la prise en charge des adultes mucoviscidosiques apparaissent. Avec l'avènement de la médecine fondée sur les faits, tous les traitements, traditionnels ou récent, sont passés au crible. Antibiothérapie intraveineuse, bronchodilatateur et steroides inhalés semble utiles, le mucolytique Pulmozyme est efficace pour améliorer la fonction respiratoire, P. aeruginosa peut être éradiqué par un traitement précoce et l'infection chronique bénéficie d'une antibiothérapie inhalée au long court et de cures trimestrielles d'antibiotiques intraveineux. Les stéroïdes oraux s'avèrent trop toxique sur des durées prolongées. Les différentes techniques de physiothérapie sont également réevaluées ce qui donne lieu en 2002 à une recommandation du CF Trust. On met en évidence les risques de transmission d'agents infectieux tels que Burkholderia cepacia et Pseudomonas aeruginosa entre patients, ce qui entraîne une disparition des réunions et groupes de patients, modifiant profondement leur vie sociale.

Origine des mutations

Des auteurs ont tenté de déterminer l'âge et le lieu d'origine des principales mutations responsables de la mucoviscidose par analyse génétique de différentes populations. L'ancienneté de la mutation ΔF508, la plus fréquente, est controversée, avec des estimations comprises entre 3 000 ans et plus de 50 000 ans. En 2001 une étude a confirmé l'âge ancien de cette mutation, estimé entre 11 000 et 34 000 ans; et une autre a estimé que l'apparition de ΔF508 pouvait être antérieure à l'expansion des hommes modernes. Pré-néolithique, ΔF508 est donc une ancienne mutation dans l'histoire de l'Homme.

Les autres mutations retrouvées dans la mucoviscidose sont légèrement plus récentes.

La détermination, par analyse génétique de l'origine géographique des mutations responsables de la mucoviscidose, ne semble pas envisageable compte tenu du fait que ces mutations existaient probablement chez les ancêtres des Européens, avant même la genèse des populations actuelles; et que les modifications successives de ces populations ont probablement effacé les traces de l'origine géographique de ces mutations génétiques.