La mononucléose infectieuse est une maladie bénigne, mais elle nécessite souvent une longue convalescence. Aucun antibiotique n’influence le cours de la maladie. L'intérêt d'un traitement antiviral n'est pas démontré.
Il n’existe pas de traitement spécifique, mais on peut prendre des antalgiques mis à part l’aspirine (déconseillée dans le cas d’infections virales pour les enfants de moins de 16 ans car elle peut provoquer le syndrome de Reye, affection rare mais souvent mortelle). Pour contrôler la fièvre, qui peut dépasser les 39 °C, et soulager les douleurs, le repos s’impose, mais s’il y a un risque de complications (fièvre persistante, atteinte hépatique) une hospitalisation peut être envisagée.
En cas de surinfection de l’angine par un streptocoque, le recours aux antibiotiques sera nécessaire, mais en évitant les dérivés de la pénicilline (ampicilline), car ceux-ci peuvent provoquer une éruption cutanée et peuvent accentuer les symptômes de la maladie.
Si la symptomatologie est agressive, on peut faire régresser les manifestations (haute température, hépatite, ictère hémolytique ou complications nerveuses) par un bref traitement à la prednisone (5 à 10 jours). L'intérêt de l'utilisation des corticoïdes dans les formes bénignes n'est pas établie.
Les premiers essais vaccinaux montrent qu'il n'y a pas de protection contre la contamination mais qu'il existe une diminution des symptômes.
Pendant la convalescence, les efforts physiques sont à éviter, car il y a un risque de rupture de la rate.