Le monastère est fondé vers 960-965 par l'évêque Jean II de Sisteron. Celui-ci fait donation des terres sur lesquelles s’établit le prieuré, qui est ensuite donné à l’abbaye de Cluny. Le monastère s'enrichit rapidement de donations diverses, notamment aux XIIe et XIIIe siècles, de la part des comtes de Forcalquier. Très prospère jusqu'à la fin du XIVe siècle, il s'affaiblit au XVe siècle. Il connaît un certain renouveau pendant la première moitié du XVIe siècle, sous l’impulsion du prieur Pierre de Glandevés, puis est complètement saccagé lors des guerres de religion.
En 1562, les huguenots qui se sont réfugiés au monastère en sont délogés par le gouverneur de Provence. Celui-ci fait abattre la voûte de l’église et le logis prioral, pour éviter que les huguenots s’y installent à nouveau.
Au XVIIe siècle, Pierre et Jacques de Gaffarel (prieur de 1638 à 1660) (ce dernier fut le bibliothécaire de Richelieu) sont à l’origine de la seconde renaissance du monastère. Il entre néanmoins dans une lente décadence jusqu'à la sécularisation en 1788, la vente comme bien national en 1791 et la destruction partielle en 1794 des bâtiments. En 1794, le directoire du district de Forcalquier fait démolir à la masse les transepts et le chœur de l'église ainsi que la partie orientale du monastère.
En 1891, le comte de Malijai cède les lieux aux bénédictins de l’abbaye Sainte-Madeleine de Marseille. Les moines déblaient l’église et le réfectoire, restaurent le cloître, mais doivent s'exiler en Italie en 1901.
En 1898, les mosaïques médiévales sont découvertes.
Le retour en France et l'installation des bénédictins à l'abbaye d'Hautecombe (Savoie), en 1922, assurent au prieuré une permanence d'un moine et d’un frère convers. La rumeur locale prétend que l'un d'entre eux reçut la confession de Gaston Dominici mais qu'il ne la trahit jamais.
En 1953, l'ouverture d'une route goudronnée facilitant l'accès au plateau permet d'engager de gros travaux. Les mosaïques restant enfouies, la terre étant la meilleure protection dans une église découverte, les Monuments historiques décident de reconstruire l’église afin de les mettre en valeur. Les pierres étant restées sur place, le chevet et les absides de l'église sont relevés entre 1960 et 1975, et les mosaïques romanes du chœur, restaurées en atelier, sont replacées en 1986. Parallèlement, des fouilles sont menées de 1974 à 1992.
La rénovation du prieuré de Ganagobie doit également beaucoup à l'industriel Francis Bouygues et à sa relation avec le père Dom Hugues de Minguet au moment où la communauté bénédictine s'est installée dans le prieuré de Ganagobie.. C'est dans ce cadre rénové que le père dom Hugues de Minguet décide de créer en 1991 le Centre Entreprises de Ganagobie.
En 1992, la communauté des moines « Sainte-Madeleine de Marseille », qui jusqu'à cette date habitait l'abbaye d’Hautecombe, s’installe à Ganagobie. Actuellement, près de 20 moines habitent le monastère. Le père abbé est Dom René-Hugues de Lacheisserie, osb.
Derrière l’église, se trouvent d’anciennes tombes creusées à même le roc pour y ensevelir des moines. À l’entrée de l’église, deux de ces tombes sont mises en valeur.
L’allée aux moines, à gauche de l’église, conduit au bord du plateau, et offre une vue sur la Durance, les Alpes et le Pelvoux.
Tout le plateau est couvert de chênes verts sous les branches desquels on découvre des remparts en pierres sèches qui semblent dater de l'époque carolingienne, ainsi que les ruines d'une église du VIIIe siècle. Quant à la belle « borie » (hutte de pierres sèches) qui se dresse devant le prieuré, la tradition la dit gauloise. Des allées parfaitement entretenues sillonnent les bois et permettent d'atteindre deux magnifiques belvédères, pareillement perchés au sommet de murailles verticales : l'un domine la vallée de la Durance et le plateau de Valensole ; l'autre, à l'opposé, le bassin de Forcalquier.