Développement des médicaments
Aujourd'hui, pour une utilisation en santé humaine et animale, de la découverte d'une nouvelle substance active à l'Autorisation de mise sur le marché (AMM) en passant par la mise au point de(s) (la) forme(s) galénique(s) (le médicament délivré en officine), généralement une période de 10 à 15 ans se sera écoulée et plusieurs centaines de millions d'euros auront été investies.
On peut décrire le processus de développement selon les étapes suivantes :
- recherche d'une substance originale candidate au statut de candidat médicament selon plusieurs méthodes : modélisation informatique, criblage (screening), observation de médecines traditionnelles (medecine man), étude des caractéristiques des plantes ou substances naturelles (pharmacognosie), et parfois par les faveur du hasard (seredipity) lors d'observations cliniques.
- Les substances candidates sont alors le plus souvent brevetées ce qui confère, dans ce cas, à l'inventeur une propriété intellectuelle permettant l'exploitation commerciale du médicament pour une durée maximale de 20 ans. Cependant, depuis 2009, commence à se développer aux États-Unis des coopératives de conception libre de médicaments, notamment génétique.
- Étude de l'effet de la substance in vitro sur des micro-organismes en culture, "ex vivo" sur des organes isolés ou sur des récepteurs biologiques purifiés, puis in vivo, c'est-à-dire sur l'animal de laboratoire vivant.
- recherche d'une forme galénique adaptée. On cherche tant que possible à obtenir une forme orale stable, celle-ci étant la plus simple à prendre par le futur patient.
- Les dernières phases de recherche enclenchées dans le développement d'un nouveau médicament sont les études cliniques :
Depuis près de vingt ans, les différentes études cliniques qui doivent être réalisées à l'appui d'une demande d'enregistrement (demande d'AMM) font l'objet d'une standardisation internationale (ICH) reconnue par tous les pays. Elles sont structurées en trois phases avant la mises sur le marché et une, la phase IV, après cette mise sur le marché. Pour chaque nouvelle indication et parfois aussi par catégorie de formes galéniques (IV, Orale, topique,...), il sera nécessaire de reconsidérer le plan clinique existant et de voir si les études cliniques existantes peuvent être utilisées à l'appui de la nouvelle indication / forme pharmaceutique ou si de nouvelles études sont nécessaires et doivent être entreprises avant d'aller plus avant. Lors de la mise sur le marché de copie, les études de bioéquivalence seront entreprises. Une substance active va donc faire l'objet d'études cliniques quasiment de façon continue pendant toutes les années de sa présence sur le marché.
Les différentes études cliniques
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- phase I : La phase I est dite d'innocuité et elle est menée chez des volontaires sains. Elle vise à établir la dose minimale active et la dose maximale tolérable. Il est bien entendu que pour des produits comme des antibiotiques, des anticancéreux, etc., l'utilisation de volontaires sains est exclue. On cherche à connaître la pharmacocinétique ADME de la molécule (c'est-à-dire la vitesse d'absorption (A = la vitesse de passage dans le sang à partir d'une solution orale), M = la vitesse de métabolisation (transformation biologique par le foie et d'autres organes), D = la vitesse de distribution et de répartition dans les différents tissus à partir du compartiment plasmatique et E = la vitesse d'élimination de la molécule par l'organisme aussi appelée "clearance").
Aspect éthique Comme il n'est pas éthique d'exposer des volontaires sains tels des cobayes à des produits très actifs (anti-cancéreux, antithyroïdiens, hormones, antibiotiques, etc.), cette phase I est dans ce cas réalisée en phase II sur des patients qui eux peuvent bénéficier de l'effet thérapeutique supposé du produit en test. Dans tous les cas, l'accord du patient après une information éclairée est indispensable. Aucune expérimentation ne peut se faire à l'insu du patient.
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- phase II : tests dits de biodisponibilité sur patients volontaires et d'efficacité sur patients volontaires. Elle vise à établir la relation entre dose et effet. On établit le domaine (range) des doses actives à partir des données obtenues sur animaux en toxicologie préclinique. On établit le "range" des doses actives tolérées sans chercher à atteindre une dose maximale qui serait toxique. Ce "range" deviendra progressivement "la posologie" du produit pour telle indication. C'est lors de ces tests que l'on détecte les premiers effets secondaires, qui un fois confirmés en phase II et IV seront souvent les effets secondaires principaux du produit. Si ces effets sont trop importants par rapport à l'intérêt de l'effet thérapeutique apporté, le développement du produit sera arrêté.
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- phase III : le médicament dont l'activité pharmacologique a été confirmée en phase II doit être testé pour évaluer son intérêt clinique réel. Cette phase vise à établir le rapport entre bénéfice et risques. Le candidat médicament est comparé à un médicament de référence et toujours à un placebo (lorsqu'il n'existe pas d'opposition éthique à ne pas administrer de substance active au patient volontaire) dans une plus large étude clinique. Une randomisation (tirage au sort) est effectuée pour déterminer quel bras de traitement sera le patient. L'expérimentation dite "double aveugle" est un standard actuellement (ni le patient, ni le médecin ne savent si c'est un médicament, le placebo ou la référence qui est administrée). Ces méthodes statistiques sont un gage de rigueur et de qualité des données générées dans l'étude.
- Les données de toxicologie animale et d'innocuité clinique (innocuité = phase 2), les données cliniques (efficacité) et les données pharmaceutiques (qualité) sont rassemblées en un dossier dit de demande d'enregistrement qui est déposé pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) à l'Agence européenne (EMEA). Si l'autorité estime (évaluation sur dossier uniquement) que les informations déposées à l'appui de la demande d'enregistrement sont suffisantes, elle autorise la commercialisation du médicament mais uniquement dans les indications cliniques approuvées. Si l'autorité estime qu'un complément d'information est nécessaire, elle exigera des compléments d'information à déposer avant de commercialiser la spécialité ou à remettre dans un délai assez court un an deux ans, mais sans empêcher la mise sur le marché du médicament.
- Le plus souvent, lorsqu'il s'agit d'un médicament contenant une nouvelle molécule (NCE = New Compound Entity), celle-ci est couverte par des droits de propriété intellectuelle (brevet ou patent). Cette propriété s'obtient par le dépôt d'une demande de brevet. Cette propriété intellectuelle une fois accordée, court sur une période maximale de 18 à 20 ans depuis le dépôt de la demande de brevet. Au bout d'un certain nombre d'années, le brevet de la substance active tombe dans le domaine public, et ainsi ouvre la possibilité de copie par des laboratoires spécialisés dans la production de médicaments génériques. Ces "génériques" doivent aussi faire l'objet d'enregistrement. Ces produits étant (on ne dit plus équivalents mais) essentiellement similaires aux produits originaux, seule la partie pharmaceutique du dossier d'AMM est déposée pour obtenir un enregistrement. Une période dite de protection des données de 5 ans peut être obtenue auprès des autorités de santé pour empêcher les copies génériques d'un produit original, innovateur qui a mis longtemps pour être développé, plus que sa période de protection du brevet.
- En France, comme dans la plupart des pays avancés, un médicament expérimental est produit selon des critères de qualité équivalent au produit mis sur le marché. La loi dit que (annexe I de la décision du 26 mai 2006 modifiant l'arrêté du 10 mai 1995 modifié relatif aux bonnes pratiques de fabrication (industrie pharmaceutique)) tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.