Mars Reconnaissance Orbiter fut lancée le 12 août 2005, depuis le complexe spatial de Cap Canaveral, à bord d'une fusée Atlas V, équipée de l'étage supérieur Centaur. Elle bénéficiait quotidiennement d'une fenêtre de lancement de deux heures entre le 10 août et le 30 août. 56 minutes après le décollage, l'étage Centaur a entièrement brûlé son combustible afin de placer la sonde MRO sur son orbite de transfert interplanétaire en direction de Mars.
MRO a navigué dans l'espace durant 7 mois et demi avant d'atteindre Mars. Quatre corrections de trajectoire pouvaient être éventuellement réalisées, afin que la sonde puisse effectuer sans problème son insertion orbitale une fois arrivée au plus près de Mars.
L'insertion orbitale se produisit lorsque la sonde MRO se rapprocha de Mars, pour la première fois le 10 mars 2006. La sonde passa sous l'hémisphère sud de la planète, à une altitude comprise entre 370 et 400 kilomètres (190 miles). Les 6 moteurs principaux de la sonde brûlèrent leur carburant durant 27 minutes, afin de réduire la vitesse de la sonde de 2900 m/s (6500 miles par heure) à 1900 m/s (4250 miles par heure)
Cette insertion orbitale plaça la sonde sur une orbite polaire très elliptique. Le périapse, c’est-à-dire le point où la sonde se rapproche le plus de la surface, est de 300 kilomètres (180 miles). L'apoapse, le point le plus distant de la surface, est de 45 000 kilomètres (28 000 miles). La sonde met alors 35 heures pour effectuer une orbite complète.
Le freinage atmosphérique (Aerobraking en anglais) commença peu après cette insertion orbitale, pour donner à la sonde une orbite plus basse et plus rapide. Ce freinage permet d'économiser du carburant (presque 50%). Le freinage atmosphérique se déroula en trois étapes :
Après cette phase de freinage, les ingénieurs effectueront des ajustements supplémentaires de l'orbite, durant une ou deux semaines, grâce aux moteurs. Ces corrections s'effectueront probablement avant une conjonction solaire qui aura lieu entre le 7 octobre et le 8 novembre 2006. En effet, à cette période, Mars passera derrière le Soleil pour les observateurs terrestres. Après cette phase de freinage atmosphérique, les opérations scientifiques pourront commencer. L'orbite de travail oscillera entre 255 kilomètres (au-dessus du pôle Sud) et 320 kilomètres (au-dessus du pôle Nord de Mars).
Les opérations scientifiques se dérouleront durant une période nominale de deux ans. Après cela, la mission étendue débutera. La sonde servira de réseau de communication et de navigation pour les landers et les rovers présents au sol.