La ligne Paris - Caen a été concédée en 1846. Mais la crise financière de 1847 puis les événements de 1848 empêchent la réunion des capitaux nécessaires par la compagnie concessionnaire. La ligne est concédée à nouveau entre Paris et Caen en 1852 par la Compagnie de Paris à Caen et à Cherbourg, une filiale de la Compagnie de Rouen. Les travaux débutent l'année suivante entre Mantes et Caen. Le choix du tracé de la ligne entre Caen et Cherbourg s'avère plus épineux. On hésite entre trois options : par Bayeux, par Saint-Lô ou par un tracé intermédiaire. C'est finalement Bayeux qui est choisi. L'arrivée de la ligne à Caen pose également problème. Faute d'accord, les premiers trains en provenance de Paris, à partir du 29 décembre 1855, arrivent dans une gare provisoire bâtie à Mondeville. Lors de la fusion des compagnies de chemins de fer le 30 janvier 1855, la concession de Cherbourg est réunie à celles de Rouen, du Havre, de Dieppe, de Saint-Germain et de la Bretagne au sein de la Compagnie des chemins de fer de l'Ouest.
En définitive, la ligne entre Mantes-la-Jolie et Cherbourg a été ouverte en quatre étapes :
La gare de Cherbourg est inaugurée le 4 août 1858 par Napoléon III.
En 1897, la Compagnie s'engage à doubler la ligne entre Caen et Cherbourg, alors en voie unique. Les travaux arrivent à leur terme en 1900.
À partir de septembre 1970, elle a été desservie par des turbotrains (turbines à gaz), des ETG, puis des RTG, qui ont remplacé les autorails et trains tirés par des locomotives diésel, eux-mêmes ayant remplacé les classiques machines à vapeur.
Les travaux d'électrification en 25 000 V de la ligne se sont conclus en 1996 (le 27 mars de Bueil à Cherbourg et le 21 mai de Mantes-la-Jolie à Bueil), entraînant ainsi l'arrêt des turbotrains sur cette ligne en juin de la même année.
Depuis le 1er juin 1996, tous les trains Paris - Caen - Cherbourg et Paris - Lisieux - Deauville sont assurés en traction électrique, par rames tractées Intercités Normandie rénovées et dotées d'un haut niveau de confort (mise en service à l'été 2006 pour la première rame).
Les trains Paris - Cherbourg sont tractés par des BB 26000 Sybic, ainsi que certains trains Paris - Caen, et certains trains Paris - Trouville-Deauville.
Le restant des trains est du ressort des BB 15000, et anciennement des BB 16000, lesquelles ont déserté la ligne depuis mi-2009.
La ligne a longtemps connu les trains-paquebots, tel Le Transatlantique, Corail de 1re classe Paris - Cherbourg-Maritime, en correspondance avec le Queen Elizabeth 2 de la compagnie Cunard Line. Depuis la transformation de la gare maritime en musée, ces circulations sont limitées à la gare centrale de Cherbourg, avec navette d'autocars vers les bateaux, mais ces trains circulent toujours épisodiquement, en correspondance désormais avec le Queen Mary 2.