Le lepisosté est largement distribué en Amérique du Nord, principalement dans l’Est : ainsi, on le retrouve du Saint-Laurent au Québec au Nord, le long des côtes américaines, dans tous les Grands Lacs (excepté le Lac Supérieur) jusqu’au centre de la Floride, jusqu’au Montana et le Wyoming à l'ouest, et le Texas et le Nord du Mexique au sud.
Malgré cet utilité certaine, les épithètes pour désigner le lépisosté osseux sont les mêmes : malfaisant, destructeur, sans valeur, nuisible. Les adultes sont en effet connus pour endommager les filets destinés à pêcher d’autres poissons. De plus, sa chair ne présente aucun attrait particulier. Mais on lui reproche surtout de consommer des poissons de friture ou d’intérêt. Le lépisosté est probablement une espèce vorace, consommant volontiers les poissons de sport et de friture mais il peut n’être qu’une espèce opportuniste et d’autre part, il est possible que ses effets sur les espèces de valeur aient été grandement surestimés. En effet, dans le lac Texoma, 84% des proies des juvéniles seraient des Menidia beryllina, les poissons de sport constitueraient moins de 1% de la diète (Eschelle, 1968). Mieux, le lépisosté contrôlerait même la surpopulation de perche jaune. (Niemuth et al., 1959)
Par ailleurs, le lépisosté a mauvaise réputation à cause de la toxicité de ses œufs, qui sont vénéneux pour l’humain, tous les autres mammifères et les oiseaux. Ils sont la cause de sévères malaises chez les grands animaux et provoquent la mort chez les plus petits. Toutefois, les œufs ne semblent pas toxiques pour les poissons puisqu’ils ont été retrouvés dans des contenus stomacaux.
Commercialement, le lépisosté n’a pour ainsi dire aucun intérêt pécuniaire : sa chair est fade et ses dérivés, limités.
Par contre, il a un certain intérêt sportif. Il faut savoir que le lépisosté n’est protégé par aucune réglementation bien que FishBase le classe en "très haute vulnérabilité". Il se pêche à la ligne et à l’hameçon, au lacet et à la foëne.
Une des meilleures techniques pour attraper ce poisson serait d'utiliser une corde en nylon et de l'attacher après une "cuiller" pour un effet contrastant avec de la vibration, la meilleure technique est de loin le lancé à vue puisqu'il est rare de prendre ce poisson à la traîne. Le lépisosté, avec ses centaines de dents, se prend alors dans la corde (prenez soin d'y mettre plusieurs cordes pour une meilleure prise du poisson). Avec ses narines à l'extrémité de son museau, le lépisosté est très sensible aux odeurs, aussi, vaporiser son leurre avec de l'ail s'est montré très profitable à la pêche de ce poisson.
Plus actif la nuit que le jour, il chasse à l’affût dans les hauts-fonds tranquilles et herbeux des eaux chaudes de lacs ou de grandes rivières pour capturer plusieurs espèces de poissons : perchaude, crapets et achigans (Centrarchidae), meuniers et suceurs (Catostomidae), perches et dards (Percidae), barbottes et barbues (Ictaluridae) et Cyprinidés. Le Lépisosté complète son régime par des grenouilles, des petits mammifères (musaraigne), des crustacés… Les très petits Lepisosteus se nourrissent d’invertébrés, surtout de larves d’insectes aquatiques. Ils deviennent très rapidement piscivores, les poissons constituant 59 à 88% du régime alimentaire de l’adulte.
Contrairement aux autres lépisostés qui mangent des organismes vivants et morts, le lépisosté osseux ne consomme que des proies vivantes et n’est donc pas considéré comme un nécrophage.
Les lépisostés ont la capacité de respirer l’air à la surface grâce à la modification de la vessie natatoire en vessie gazeuse : l’épithélium s’y est soulevé en replis richement vascularisés, permettant des échanges gazeux en milieu aérien. Ce poumon primitif leur permet de survivre aisément dans les étangs d’eaux stagnantes, les marécages et les canaux dans la partie sud de leur aire de répartition, voire de survivre plusieurs heures hors de l’eau.
Ce sont surtout les juvéniles de l’espèce qui subissent la prédation, en particulier par des poissons plus gros. Les adultes, de par leur grande taille et leurs écailles ganoïdes, ont peu de prédateurs, sauf éventuellement lorsqu’ils sont hors de l’eau. Dans les régions les plus au sud de la présence du Lépisosté, des observateurs ont relevés des prise de Lepisosteus osseus par les alligators (Alligator mississippiensis), mais des études suggèrent qu’il ne s’agit alors que d’événements opportunistes. (McCormack, 1967)
Le lepisosté peut être parasité par des trématodes, des cestodes, des nématodes, des acanthocéphales et par des crustacés. Il est aussi l’hôte du glochidium d’une moule de commerce importante, Lampsilis anodontoides. Ainsi, on infecte artificiellement les lepisostés pour propager la moule.