Alberti s'est employé à restaurer le langage formel de l'architecture classique.
Il a écrit un ouvrage sur l'architecture, De re aedificatoria (L'Art d'édifier), composé vers 1450 mais publié après sa mort en 1485, qui a été traduit en italien, français, espagnol et anglais durant le XVIIIe siècle. La traduction anglaise la plus précise a été réalisée par Giacomo Leoni au début du XVIIIe siècle. Dans cet ouvrage, Alberti proposait de nouvelles méthodes de fortification qui sont devenues classiques pour les villes à l'époque de l'artillerie et des sièges de plusieurs dizaines d'années. Ce fameux traité d'architecture, qui, selon Focillon, conféra à son auteur une autorité comparable à celle de Vitruve, a joué, avec le De Pictura, un rôle de premier plan dans l'évolution de l'art de la Renaissance.
Il écrit pendant la même période De pictura (1436, dédié à Brunelleschi) et le De statua (1464).
Si Brunelleschi construisit, Alberti théorisa : il appliqua son fondement scientifique à l'œuvre d'art, redonna de la noblesse au rang d'artiste, mit la peinture, la sculpture et l'architecture sur le même plan que la littérature et que la philosophie. L'artisan est ainsi devenu un intellectuel.
À Florence, le palais Ruccellai, dans la via della Vigna, fut commencé en 1455 (aujourd'hui siège du Musée Alinari) ; sa façade est une structure géométrique pure divisée par des pilastres doriques, ioniques et corinthiens.
Pour le très élégant petit Temple du Saint Sépulcre (1467) dans la chapelle Rucellai près de San Pancrazio (aujourd'hui siège du Musée Marino Marini), il reprit les proportions du Saint Sépulcre de Jérusalem.
La même année, il fut chargé par Marchese Ludovico Gonzaga de réaliser la tribune de SS. Annunziata.
Il compléta ensuite la façade de la basilique Santa Maria Novella (1470) sur une commande de la famille Rucellai, en recouvrant de marbre la partie supérieure et le portail majeur mais surtout en couronnant l'ensemble d'un tympan triangulaire classique et en rajoutant deux volutes marquetées aux côtés cachant ainsi les toits inclinés des nefs latérales.
Toutefois, c'est ailleurs qu'il a développé la majeure partie de son activité dans le domaine architectural.
À Rome il été employé par le pape Nicolas V dans la restauration du palais papal et dans celle de l'aqueduc romain de Acqua Vergine, qui débouchait dans un simple bassin dessiné par Alberti, qui sera plus tard remplacé par la fontaine de Trevi. Il restaure également les églises de Santo Stefano Rotondo et de Santa Maria Maggiore.
À Rimini, il construit le temple Malatesta (1447-1460), véritable manifeste du classicisme de la Renaissance dans le pur respect d'une église gothique qui avait existé au préalable.
Enfin à Mantoue, il laissa la « somme » de sa pensée architecturale dans les églises San Sebastiano (1460) et Sant'Andrea (1470) qui anticipe ainsi les plans typiques des églises de la Contre-réforme.
Alberti rédige un essai qui analyse les fréquences de lettres dans les phrases latines et italiennes, et démontre leur impact dans le déchiffrement. Cette étude passe pour le premier vrai ouvrage de cryptanalyse du monde occidental. Il invente le cadran chiffrant. Il s'agit de la réunion de deux disques, le plus grand fixe et le petit mobile, marqués des lettres de l'alphabet et de chiffres, dont on modifie l'alignement. Chaque nouvelle position du disque amène de nouvelles équivalences, ce qui inaugure la méthode de la substitution polyalphabétique. Il améliore sa découverte pour proposer le surchiffrement codique, une révolution qui ne sera comprise qu'au XIXe siècle.