Krazy Kat se développa à partir d'un autre comic strip d'Herriman, The Dingbat Family, qui débuta en 1910. L'auteur remplissait le bas des pages de cette série avec des gags aux grosses ficelles sur les aventures d'un chat et d'une souris.
Ce strip de bas de page finit par être plus important que la bande dessinée sous laquelle il était né. Krazy Kat devint un comic strip quotidien possédant son propre titre (qui était présenté verticalement sur le côté de la page) le 28 octobre 1913 puis ne parut plus que le dimanche, en noir et blanc, à partir du 23 avril 1916. Suite aux protestations des éditeurs qui ne trouvaient pas que la série convenait à la rubrique « bandes dessinées », Krazy Kat apparaissait, dans les journaux de Hearst, sous celle d'« Art et théâtre ». Cependant, Hearst lui-même aimait tant la série qu'il fit signer à Herriman un contrat à vie tout en lui garantissant une totale liberté de création.
Malgré son faible succès auprès du grand public, Krazy Kat était très suivie par les intellectuels. En 1922, un ballet jazz inspiré de la série fut produit et adapté par John Alden Carpenter. Bien que le spectacle fut joué à guichets fermés et reçu un accueil positif des critiques du New York Times et du New Republic, il ne permit pas à la bande dessinée de gagner en popularité, contrairement à ce que Hearst avait espéré. En plus de Seldes et Cummings, on trouvait parmi les contemporains admirateurs de Krazy Kat Willem de Kooning, H. L. Mencken, et Jack Kerouac. Des chercheurs plus récents ont vu dans cette bande dessinée un précurseur de Dada et du Postmodernisme.
La publication en album couleur des planches du dimanche débuta en 1935. Bien que le nombre de journaux à publier Krazy Kat décrût après cette date, Herriman continua à animer ses personnages — créant ainsi près de 3000 planches — jusqu'à sa mort en 1944. Hearst refusa qu'un autre auteur prenne la suite de la série, contrairement aux usages du temps, car il la savait intimement liée à son créateur.
Krazy Kat fut animé de nombreuses fois. Les premiers court-métrages furent produits par Hearst dès 1916, par sa société Hearst-Vitagraph News Pictorial puis plus tard par l'International Film Service (IFS), sans qu'Herriman n'intervienne. En 1920, après deux ans de pause, les J.R. Bray Studios se mit à produire lui aussi une série de court-métrages Krazy Kat.
En 1925, le pionnier de l'animation Bill Nolan décida de porter de nouveau la série à l'écran, en étant produit par Margaret J. Winkler. Au contraire des adaptations précédentes, celle de Nolan ne se basait pas totalement sur les personnages de George Herriman : le félin de ses court-métrages était un mâle dont l'aspect et la personnalité rappelaient Félix le chat. Cela provient probablement du fait que Nolan travaillait aux studios de Pat Sullivan.
Charles B. Mintz, le mari de Winkler, prit progressivement le contrôle des opérations. Son studio et lui commencèrent leurs courts-métrages sonorisés avec Ratskin en 1929. En 1930, il déplaça son équipe en Californie et changea le design des personnages, qui ne ressemblaient plus guère à ceux des journaux. Le Krazy Kat parlant de Mintz, comme bien des dessins animés du début des années 1930, ressemblait fortement à Mickey Mouse, et ses aventures étaient des grosses farces peu subtiles qu'il vivait avec sa petite amie (une chatte) et son chien domestique. En 1936, l'animateur Isadore Klein, avec la bénédiction de Mintz, réalisa le court-métrage Lil' Ainjil, seul travail du studio Mintz censé ressembler à celui de Herriman. Mais Klein fut « terriblement déçu » par le résultat et le Krazy simili-Mickey fit donc son retour. En 1939, Mintz vendit son studio à Columbia Pictures, auprès de qui il s'était endetté. Sous le nom de Screen Gems, le studio produisit en 1940 un ultime dessin animé de Krazy Kat The Mouse Exterminator (L'exterminateur de souris).
Krazy revint à l'écran en 1962, animé par les studios tchécoslovaques Rembrandt Films de Gene Deitch, à Prague. Ces dessins animés étaient plus proches du comic strip (surtout les décors) et aidèrent à faire découvrir le chat de Herriman à la génération du baby-boom. Afin de ne pas avoir d'ennuis avec la censure (qui aurait pu croire à une homosexualité), Krazy fut présentée comme explicitement femelle. La musique de la plupart des épisodes fut composée par Jay Livingston etRay Evans. La production s'arrêta en 1964.