En dépit de la recherche , les causes du kératocône restent encore un mystère. Selon la United States National Keratoconus Foundation, il est probable que cette atteinte puisse résulter d'une combinaison de multiples facteurs : génétique, environnemental ou cellulaire, chacun de ceux-ci, pouvant entraîner le déclenchement de la maladie. Une fois contractée, la maladie se développe par la dissolution progressive de la couche de Bowman, la membrane se trouvant entre l'épithélium de la cornée et le stroma, constituant normalement l'essentiel de l'épaisseur de cet organe. Lorsque ces deux dernières entrent en contact, les changements structuraux et cellulaires de la cornée compromettent son intégrité et mènent à l'enflement caractéristique de la maladie. Dans toute cornée kératocônique, on peut déceler des régions d'amincissement dégénératif qui coexistent avec des régions subissant la blessure curative.
La déformation visuelle éprouvée par le patient a deux explications, l'une étant la déformation irrégulière de la surface de la cornée, l'autre les cicatrices qui se produisent sur les régions les plus exposées. Ces facteurs amènent à la formation de régions sur la cornée qui peuvent former une image à différents endroits sur la rétine causant le symptôme de polyopie monoculaire. L'effet peut empirer dans des conditions de faible luminosité où la pupille, adaptée à l'obscurité, se dilate : elle expose ainsi la rétine et plus particulièrement la macula à une plus grande surface irrégulière de la cornée. Le marquage semble être un aspect de la dégradation cornéenne. Cependant, une étude suggère que l'abrasion par des verres de contact puisse augmenter cette probabilité d'un facteur deux ou plus. Un certain nombre d'études ont indiqué que les cornées kératocôniques montrent des signes d'activité métabolique accrue via les protéases, une classe d'enzymes qui dégradent une partie du collagène présent dans le stroma de la cornée, avec simultanément une réduction de l'expression du gène de l'enzyme inhibiteur de la protéase. D'autres études ont suggéré que l'activité réduite de l'enzyme aldéhydedéshydrogénase peut être responsable d'une production de radicaux libres et d'espèces oxydantes dans la cornée. Il semble probable, en plus du pathogénétique, que les dommages provoqués dans la cornée résultent en une réduction de son épaisseur et de sa force biomécanique.
Une prédisposition génétique au kératocône a été observée, avec, dans certaines familles, une transmission héréditaire de la maladie ainsi que des concordances de cas chez de vrais jumeaux. La probabilité d'être atteint lorsqu'un membre de sa famille l'est n'est pas encore clairement quantifiée, ce nombre étant entre 6 et 19%. Le gène responsable n'a pas encore été identifié : deux études impliquant des communautés isolées et largement homogénétiques ont donné des résultats contradictoires localisant le gène au niveau des chromosomes 16q et 20q. Toutefois, la plupart des études génétiques s'accordent sur le modèle d'une transmission autosomique dominante. Le kératocône est également diagnostiqué plus fréquemment chez les personnes ayant un syndrome de Down ou trisomie 21, bien que les raisons de ce lien n'ont pas encore été clairement définies. Le kératocône a été associé avec certaines maladies allergiques, incluant l'asthme et l'eczéma. Un certain nombre d'études suggèrent que le frottage vigoureux de l'œil puisse contribuer à la progression du kératocône, et que cette pratique devrait être fortement déconseillée chez ces patients.
Le National Eye Institute rapporte que le kératocône est la plus commune des dystrophies cornéennes aux États-Unis, affectant approximativement un américain sur 2000 mais certains rapports mentionnent une proportion de 1 pour 500. Cette incohérence peut être due aux variations dans les critères de diagnostic, qui dans certains cas interprètent un astigmatisme sévère comme un kératocône, et vice versa. Une étude à long terme a montré une incidence annuelle de 2 cas pour 100 000 habitants. Les hommes, les femmes, ainsi que toutes les ethnies y seraient exposés dans les mêmes proportions bien que certaines études récentes émettent quelques doutes à ce propos, suggérant une plus grande prévalence chez les femmes. Cependant son ampleur est variable selon la littérature consultée. Une étude anglaise a également suggéré que les personnes d'origine asiatique auraient 4,4 fois plus de risques de souffrir du kératocône que les gens de type caucasien, et seraient aussi affectés plus tôt.
Le kératocône est habituellement bilatéral(affectant les deux yeux) bien que la distorsion est souvent différente pour les deux cornées. Les cas unilatéraux sont plus rares, mais peuvent être sous estimés si la vision modérée dans le meilleur des deux yeux est simplement au-dessous de la limite de la détection clinique. Il est commun que le kératocône soit diagnostiqué d'abord dans un œil et pas avant un certain temps dans l'autre. Comme la maladie progresse dans les deux yeux, la vision dans l'œil tôt-diagnostiqué restera souvent plus altérée que celle de l'œil controlatéral.