Au VIIIe siècle de notre ère, un alchimiste arabe du nom de Geber a été le premier à préparer l’anhydride arsénieux, une poudre blanche, insipide, inodore. La préparation de Geber semblait être le poison idéal, car il ne laissait pas (à l'époque) de trace dans le corps.
L'arsenic est devenu l'arme favorite des meurtriers du Moyen Âge et de la Renaissance, en particulier parmi la classe dirigeante en Italie, notamment les Borgias. Parce que les symptômes sont semblables à ceux du choléra, qui était une maladie répandue à l'époque, l'empoisonnement par l'arsenic passait souvent inaperçu. Au XIXe siècle, le produit avait acquis le surnom de "poudre de succession", peut-être parce qu’on soupçonnait les héritiers impatients de l'utiliser pour accélérer ou assurer leur héritage. Élisabeth Báthory est également soupçonnée d'avoir utilisé l'arsenic pour empoisonner ses amoureux afin qu'ils ne puissent jamais la quitter, probablement en raison de l’affaire de son premier mari.
Dans l'antiquité en Corée, et en particulier pendant la période Chosŏn, on utilisait les composés soufrés de l'arsenic comme ingrédient principal du sayak (사약, 赐药), qui était un cocktail mortel utilisé pour l’exécution capitale des personnalités politiques de haut rang et des membres de la famille royale. En raison du rang social et de l'importance du condamné, un grand nombre de ces événements sont bien documentés, et figurent souvent dans les Annales de la dynastie Joseon ; ils ont parfois été décrits dans les séries télévisées historiques en raison de leur caractère dramatique.
Pendant la première guerre mondiale et la guerre sino-japonaise (1937-1945) la lewisite, un dérivé de l'arsenic fut utilisée comme arme chimique.
Le 27 avril, 2003, seize membres de l’Église luthérienne Gustaf Adolf de New Sweden, dans le Maine, sont tombés malades après avoir pris le café à l'église; l’un d’eux est décédé peu de temps après. L'enquête a révélé que le café avait été fortement chargé en arsenic. A la date de la publication du livre de Christine Ellen Young, A Bitter Brew, en 2005, personne n'avait été formellement accusé du crime. Toutefois, la chaîne Discovery Health a indiqué que Daniel Bondeson, qui a été retrouvé dans une ferme grièvement blessé par un tir d’arme à feu, avait écrit une lettre où il s’accusait d’être responsable de l'empoisonnement. Il a succombé à ses blessures au cours de l’intervention chirurgicale.
Les intrigues de romans et films policiers (cf. Arsenic et vieilles dentelles) racontent souvent des empoisonnements par l'arsenic, mais ils omettent fréquemment les symptômes les plus désagréables.
En plus de son utilisation comme poison, l'arsenic a été utilisé comme médicament pendant des siècles et a été largement employé pour traiter la syphilis avant l’introduction de la pénicilline. L'arsenic a été remplacé comme substance thérapeutique par les sulfamides et ensuite par les antibiotiques. L'arsenic est aussi un ingrédient contenu dans de nombreux toniques (ou "spécialité médicale"). En outre, pendant l’époque victorienne, certaines femmes utilisaient un mélange de vinaigre, de craie et d'arsenic en application topique pour blanchir la peau. L'emploi d'arsenic était destiné à prévenir le vieillissement et l’altération de la peau, mais une partie de l'arsenic était inévitablement absorbée dans le flux sanguin.
Certains pigments, notamment le très populaire arsenite de cuivre (connu également sous plusieurs autres noms), étaient fabriqués à base de composés d'arsenic. Une exposition excessive à ces pigments est une cause fréquente d'empoisonnement accidentel pour les artistes et les artisans.
L'empoisonnement chronique par l'arsenic est la conséquence de la consommation d’'eau potable contenant des niveaux élevés d’arsenic pendant une longue période de temps. Cela peut se produire à la suite de la contamination des eaux souterraines par l'arsenic.
Les effets rencontrés comportent des changements de la couleur de peau, l’apparition de taches pigmentées sur la peau, le cancer de la peau, le cancer du poumon, le cancer du rein et de la vessie, et dans certains cas la gangrène. L’Organisation mondiale de la santé recommande une valeur limite de 0,01 mg / L (10ppb) d'arsenic dans l'eau potable. Cette recommandation a été établie sur la base des limites de détection du matériel de laboratoire disponible au moment de la publication du guide de l'OMS sur la qualité de l'eau. Des résultats plus récents, montrent que la consommation d'eau à un niveau situé aux environs 0.00017mg / L seulement (0.17ppb) pendant une longue durée peut conduire à un arsénicisme.
Les effets chroniques non-cancérogènes comprennent les lésions du foie— la jaunisse et la cirrhose;— les maladies vasculaires périphériques entraînant une cyanose des extrémités ; le syndrome de Raynaud ; la nécrose des pieds (un type de gangrène), l'anémie, résultant d’une altération de la biosynthèse de l'hème et une hyperkératose de la peau.
Il existe également de multiples sources de données concernant les effets cancérogènes de l'arsenic.
L'arsenic a été à l'origine de nombreux problèmes dans les pays du tiers monde où les eaux souterraines ont été contaminées par l'arsenic provenant de dépôts fluviaux, d’origine récente à l’échelle géologique, et contenant des arséno-pyrites. Il s'agit d'un problème particulièrement au Bangladesh, où les puits creusés depuis les années 1970 ont été contaminés par les eaux souterraines circulant dans les sédiments fluviaux. Les concentrations atteintes dans ces puits peuvent dépasser 1 pour mille alors que niveau maximal selon l'OMS est de 10 parties par milliard.
Roger Smith, professeur émérite de pharmacologie et de toxicologie à la Dartmouth Medical School , a confirmé que la contamination naturelle de l’eau potable par l’arsenic était également un risque pour les puits du New Hampshire. L'empoisonnement chronique par de faibles niveaux d'arsenic, ou arsénicisme, comme on le voit au Bangladesh, peut potentiellement être responsable d’un cancer.