Inhibiteur de l'enzyme de conversion - Définition

Introduction

Les inhibiteurs de l’ECA sont des médicaments, qui sont utilisés notamment dans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaque chronique. Ce sont des inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (Angiotensin Converting Enzyme = ACE, ECA), qui est un élément d’une cascade régulant la pression artérielle (Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Les composants inhibant l’ECA ont été trouvés initialement dans le venin de serpent.

Les principaux représentants utilisés dans le domaine thérapeutique sont le captopril, l’énalapril, le lisinopril et le ramipril. Compte tenu de leur forte importance thérapeutique, ces médicaments font partie des substances générant les chiffres d’affaires les plus élevés.

Chimie

Les inhibiteurs de l’ECA tels que le captopril, l’énalapril et leurs substances successeurs ont une structure apparentée à celle du peptide isolé à partir du venin du serpent brésilien Jararaca - fer de lance (Bothrops jararaca), BPP_5a (Peptide"" potentialisant la Bradykinine; voir figure). La séquence de tripeptides présente dans BPP_5a et se composant de trois acides aminés Tryptophane-Alanine-Proline a été identifiée comme le composant efficace (représenté en rouge sur la figure).

Étant donné que BPP_5a et le tripeptide sont dégradés très rapidement dans le corps, de nombreuses modifications ont été effectuées sur la molécule, afin de prolonger la durée d’action. À cette fin, la séquence tryptophane-alanine-proline a été échangée contre une séquence similaire mais plus stable phénylalanine-alanine-proline. L’intégration d’une structure analogue acide Bernstein ou acide glutarique (représenté en vert sur la figure) a apporté une stabilité plus importante et un renforcement de l’inhibition à l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine.

Par ailleurs, à l’exception du captopril et du lisinopril, tous les inhibiteurs de l’ECA utilisés en thérapeutique sont des prodrogues, qui ne sont activés que dans l’organisme. Dans le cas de l’énalapril, ceci se produit par la scission du groupe éthyl par les estérases, la forme active, l’énalaprilate étant formée avec un groupe carboxyle libre.

Médicaments

Actuellement, les inhibiteurs de l’ECA suivants sont autorisés en Allemagne comme médicaments :

• Benazepril (Cibacen®)
• Captopril (Lopirin®, Tensobon®, nombreux génériques)
• Cilazapril (Dynorm®)
• Enalapril (Xanef®, Pres®, Renitec®, nombreux génériques)
• Fosinopril (Fosinorm®, Dynacil®)
• Imidapril (Tanatril®)
• Lisinopril (Zestril®, Acerbon®, Coric®, génériques)
• Moexipril (Fempress®)
• Perindopril (Coversyl®, Preterax®)
• Quinapril (Accupro®, génériques)
• Ramipril (Triatec®, Delix®, Vesdil®, génériques)
• Spirapril (Quadropril®)
• Trandolapril (Gopten®, Udrik®, Odrik®)

Pharmacologie

Indications

Les inhibiteurs de l’ECA sont utilisés principalement dans le traitement de l’hypertension artérielle. Ils sont considérés, soit seuls (en monothérapie), soit en association avec d’autres anti-hypertenseurs (Traitement combiné, notamment avec un diurétiques ou un antagoniste calcique) comme le traitement de premier choix. Dans les formes d’hypertension qui s’accompagnent d’un faible taux de rénine dans le plasma sanguin (par exemple Syndrome de Conn), les inhibiteurs de l’ECA ne montrent en revanche qu’une efficacité limitée.

Par ailleurs, les inhibiteurs de l’ECA se sont révélés dans de nombreuses grandes études cliniques comme ayant pour effet d’allonger la vie même en cas d’insuffisance cardiaque chronique. Cette propriété repose vraisemblablement sur la baisse de la post-charge et la diminution de la tension de la paroi du muscle cardiaque du fait de la baisse de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA sont même utilisés après un infarctus du myocarde.

La néphropathie diabétique est une autre indication des inhibiteurs de l’ECA. Actuellement, seul le captopril est autorisé dans cette indication.

En médecine vétérinaire, les IECA sont également utilisés lors d'insuffisance cardiaque canine ou d'insuffisance rénale chez le chat.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’ECA repose sur une inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine. Cette enzyme assume deux missions principales dans l’organisme. D’une part, elle est compétente pour la synthèse de l’octapeptide actif sur la vasoconstriction (peptide composé de 8 acides aminés) l’angiotensine II, à partir de son précurseur inactif, le décapeptide (10 acides aminés) l’angiotensine I en scindant les deux acides aminés C terminaux. D’autre part, elle catalyse la dégradation du médiateur, la bradykinine en produits inactifs.

L’inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine entraîne une diminution de la concentration d’angiotensine II au niveau des récepteurs de l’angiotensine (AT₁ et AT₂). Premièrement, de ce fait, le tonus vasculaire diminue et la pression artérielle baisse. Deuxièmement, la baisse des taux d’angiotensine II induit une diminution de la libération d’aldostérone de la corticosurrénale et donc un effet sur le bilan hydrique (voir aussi Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Au niveau cellulaire, on peut observer une baisse des effets mitogènes médiés par l’angiotensine II sur les fibroblastes et les myocytes du cœur, qui conduisent, notamment après un infarctus, à des changements défavorables (remodelage).

En cas de pathologies rénales telles que la néphropathie diabétique, les inhibiteurs de l’ECA entraînent une excrétion réduite des protéines (protéinurie) et empêchent toute progression de l’affection (néphroprotection).

L’inhibition de la dégradation de la bradykinine entraîne en revanche son accumulation et ses effets indésirables associés.

Mécanisme d’action moléculaire

Le mécanisme d’action moléculaire des inhibiteurs de l’ECA a pu être élucidé également. Il repose sur la similitude des inhibiteurs de l’ECA avec une fin de chaîne peptidique de l’angiotensine I. De ce fait, les inhibiteurs de l’ECA sont considérés par erreur par l’Enzyme de conversion de l’angiotensine comme le substrat physiologique angiotensine I. À la différence du substrat physiologique, ils ne sont cependant pas transformés par l’enzyme et bloquent cette dernière.

Pharmacocinétique

Conformément à leurs différences chimiques, les inhibiteurs de l’ECA se distinguent par leur pharmacocinétique. La majorité des inhibiteurs de l’ECA actuellement disponibles sont des prodrogues. Cela signifie qu’ils doivent être activés, après une absorption (résorption) de 20% (ramipril) à presque 100%, par les enzymes dans le corps (voir Chimie). Seuls le captopril et le lisinopril n’ont pas besoin de cette phase d’activation. Les concentrations plasmatiques maximales des formes actives sont atteintes après 1 à 8 heures. Les demi-vies plasmatiques varient entre 2 (captopril) et 40 heures (spirapril). Leur durée d’action varie en conséquence (de 8 à 48 heures). Tous les inhibiteurs de l’ECA sont essentiellement éliminés par les reins. Le fosinopril, moexipril et Spirapril présentent par ailleurs une excrétion biliaire pertinente (élimination par la bile).

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de l’ECA sont associés à une dégradation et accumulation plus lentes de la bradykinine par les inhibiteurs de l’ECA. En font partie les réactions cutanées, par exemple l’exanthème (0,1 - 1%) et l’urticaire (0,01 - 0,1%). Les réactions allergiques sévères ne sont en revanche observées que très rarement (< 0,01%). L’effet indésirable considéré comme caractéristique des inhibiteurs de l’ECA, à savoir la survenue d’un œdème angioneurotique, peut de même être observé dans de rares cas (0,01 -0,1%).

La majorité des effets indésirables concernant les voies respiratoires peut aussi être associée à l’accumulation de bradykinine. On peut citer la toux sèche, l’enrouement et les maux de gorge (0,1 - 1%). Des crises d’asthme et une détresse respiratoire peuvent survenir, même si cela est rare (0,01 - 0,1%).

Sous traitement par les inhibiteurs de l’ECA on peut observer, indépendamment de la bradykinine, une baisse trop forte de la pression artérielle. En conséquence, des vertiges, céphalées et étourdissements peuvent occasionnellement survenir (0,1 - 1%). Des cas isolés d’événements cardiovasculaires, tels que angine de poitrine, infarctus et syncope, ont été rapportés.

Du fait de l’intervention dans le bilan hydrique et électrolytique, une insuffisance rénale peut occasionnellement être observée (0,1 - 1%). Une protéinurie (excrétion de protéines dans les urines) n’a cependant été rapportée que dans de rares cas (0,01 - 0,1%). Les actions sur le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, avec diminution de la distribution d’aldostérone permettent d’expliquer un autre effet indésirable des inhibiteurs de l’ECA : L’aldostérone renforce la recapture de Na+ et d’eau dans les reins, tandis qu’elle favorise l’élimination du potassium. En cas de concentration réduite d’aldostérone, on peut assister à l’effet contraire : élimination plus élevée du sodium et de l’eau par le rein, tandis que le potassium s’accumule dans l’organisme. Ainsi, il peut en résulter une hyperkaliémie dangereuse, essentiellement pour le cœur. De rares cas d’hyponatrémie ont été observés.

Étant donné que les inhibiteurs de l’ECA peuvent, pendant la grossesse, provoquer entre autres des troubles de la croissance et de l’ostéogenèse chez l’enfant, associés à une mortalité élevée, ils sont contre-indiqués pendant la grossesse et doivent être remplacés par d’autres mesures thérapeutiques appropriées.

Interactions

Les inhibiteurs de l’ECA renforcent les effets indésirables des médicaments immunosuppresseurs (immunosuppresseurs, cytostatiques et glucocorticoïdes) au niveau de l’hémogramme. De même, les inhibiteurs de l’ECA majorent l’action hypoglycémiante d’un antidiabétique oral et de l’insuline.

La modification du bilan hydrique et électrolytique peut ralentir l’élimination du lithium. De même, on peut observer une augmentation plus importante des concentrations de potassium en cas d’utilisation concomitante de diurétiques épargnant le potassium.

En cas d’association avec d’autres médicaments hypotenseurs, il faut tenir compte d’une hypotension renforcée. Les effets synergiques, qui peuvent être utilisés sur le plan thérapeutique, apparaissent notamment avec les diurétiques et les inhibiteurs des canaux calciques. Un effet hypotenseur réduit des inhibiteurs de l’ECA a pu être observé dans des cas isolés après la prise d’aliments riches en sel.