On peut voir un très ancien anneau fait de coquillages près de l'entrée est de la Sea Pines Forest Preserve. Cet anneau, l'un des 20 seuls existants, mesure 46 mètres de diamètre. On estime qu'il est vieux de plus de 10 000 ans. Les archéologues pensent qu'il s'agit d'un refuge de tribu, créé par les Amérindiens, qui vivaient à l'intérieur, lequel était maintenu dégagé et était utilisé comme une aire commune. Deux autres anneaux de coquillages de l'île de Hilton-Head ont été détruits par le retrait des coquillages afin de servir comme matériau pour les routes et les bâtiments. L'anneau restant est inscrit au National Register of Historic Places et est protégé par la loi.
Depuis l'avènement de sources écrites concernant le Nouveau Monde, les eaux autour de l'île de Hilton-Head étaient connues, occupées et défendues par les Anglais, les Espagnols, les Français et les Écossais.
Une expédition espagnole conduite par Francisco Cordillo explora la région en 1521 et initia un contact entre Européens et tribus locales.
En 1663, le captain William Hilton naviguant sur l'Adenture depuis la Barbade afin d'explorer les terres accordées par le roi Charles II d'Angleterre à huit propriétaires. Au cours de ces voyages, il identifia une avancée en mer, headland en anglais, à l'entrée de la baie de Port Royal. Il la nomma Hilton's Head de son propre nom Il y resta plusieurs jours, relevant les arbres, la végétation, l'eau douce (sweet water) et l'air clair et doux (clear sweet air)
En 1698, l'île de Hilton-Head fut concédée comme partie de sa baronnie à John Bayley of Ballingclough, du comté de Tipperary, dans le royaume d'Irlande. Un autre John Bayley, frère du précédent, nomma ensuite un certain Alexander Trench premier agent de commerce de l'île. Aussi Hilton-Head fut elle connue pendant un temps sous le nom de Trench's Island, littéralement l'île de Trench. En 1729, ce dernier vendit les terrains à John Gascoine, celui-ci les renommant John's Island d'après son propre prénom. L'île devint ensuite conne sous le nom de Jenkin's Island suite à un nouveau changement de propriétaire.
En 1788, une petite église épiscopale appelée Zion Chapel of Ease fut construite par des propriétaires de plantations. Le vieux cimetière situé au coin de William Hilton Parkway et de Mathews Drive à Folly Field est tout ce qu'il en reste. Charles Davant, un planteur de l'île bien connu pendant la guerre d'indépendance des États-Unis, y est enterré. Il fut tué par le capitaine Martinangel de Daufuskie Island en 1781. Le cimetière contient la plus vieille des structures toujours intacte de l'île de Hilton-Head, soit le mausolée Baynard, qui fut construit plus tard en 1846.
William Elliott II de la plantation de Myrtle Bank Plantation fit pousser la première récolte de Sea Island cotton en Caroline du Sud sur l'île de Hilton-Head en 1790.
Durant la Guerre de Sécession, Fort Walker était un fort dans ce qui est aujourd'hui Port Royal Plantation. Ce bastion servait de station aux troupes confédérées, ces canons protégeant la large entrée de deux miles de la baie de Port Royal Sound, laquelle est alimentée par deux rivières au cours lent et navigables, la Broad River et la Beaufort River. Il apparaissait vital au commerce du Sea Island cotton et à l'économie du Sud. Le 29 octobre 1861, la plus grande flotte jamais assemblée en Amérique du Nord se déplaça en direction du sud pour le capturer, déclenchant la bataille de Port Royal. Le fort fut attaqué par la Marine américaine, et le 7 novembre 1861, il tomba sous la pression de quelques 12 000 soldats de l'Union. Le fort fut alors renommé Fort Welles en l'honneur de Gideon Welles, Secrétaire de la Marine.
L'île de Hilton-Head eut dès lors une importance majeure pendant la Guerre civile américaine, puisqu'elle agit comme une base stratégique dans le cadre du blocus lancé par l'Union des ports du Sud, en particulier Savannah et Charleston. L'Union y construisit un hôpital militaire de 370 mètres de façade et de 6 000 mètres carrés de surface.
Des centaines d'anciens esclaves libérés par l'Union convergèrent vers l'île de Hilton-Head, où ils pouvaient acheter des terres, envoyer leurs enfants à l'école, vivre dans des logements construits par le gouvernement et servir dans le premier régiment des Volontaires de Caroline du Sud – nombreux parmi eux furent en fait recrutés de force à la pointe de la baïonnette. Une localité appelée Mitchelville, appelée ainsi en l'honneur du général Ormsby M. Mitchel, fut établie dans la partie nord de l'île pour abriter ces nouveaux arrivants.
Les lendemains de la guerre voient la construction du phare de Leamington, érigé dans les années 1870 à la limite sud de ce qui est à présent appelé Palmetto Dunes. Mais le 27 août 1893, un ouragan frappe les Sea Islands Hurricane à proximité de Savannah. Il s'accompagne de vagues de cinq mètres et balaie la région en direction du nord en traversant la Caroline du Sud, tuant plus de mile personnes sur son passage. Des dizaines de milliers d'autres se retrouvent sans abri.