Comme son nom l'indique, les Grecs anciens voyaient dans l'hippopotame une sorte de cheval. Jusqu'en 1985, les naturalistes regroupaient les hippopotames avec les cochons, en se fondant sur les particularités des molaires. Pourtant, l'étude des protéines du sang, puis de la systématique moléculaire et enfin plus récemment de fossiles a bien montré que leurs parents génétiques les plus proches sont les cétacés : les baleines, les marsouins et animaux apparentés. Les hippopotames ont plus de points communs avec les baleines qu'ils n'en ont avec d'autres ongulés comme les cochons. Ainsi, l'ancêtre commun des hippopotames et des baleines a existé après que la lignée s’est séparée des ruminants, séparation qui s'est elle-même produite après la divergence du reste des ongulés artiodactyles, cochons compris. Alors que la baleine et l'hippopotame sont les plus proches parents vivants l'un de l'autre, la séparation de leurs lignages s'est produite très peu de temps après leur divergence du reste des ongulés artiodactyles.
En 2005, la population d'hippopotames du Parc national Virunga en République démocratique du Congo était tombée à 800 ou 900 individus alors qu'elle en comptait environ 29 000 dans le milieu des années 1970, provoquant des inquiétudes quant à la survie de cette population. Ce déclin est attribué aux dégâts causés par la Deuxième Guerre du Congo. On croit que les braconniers sont d'anciens rebelles Hutus, des soldats congolais mal payés et des milices locales. Les braconniers chassent pour se nourrir, mais aussi pour le profit financier. Un hippopotame de trois tonnes vaut des milliers de dollars. La vente de viande d'hippopotame est illégale, mais quand elle arrive inopinément dans les marchés, elle se vend si vite qu'il est difficile pour les fonctionnaires du WWF d'intervenir. Les défenseurs de l'environnement avertissent que cet hippopotame pourra bientôt avoir disparu du Congo. Le massacre des animaux dans le parc a été longtemps cautionné par l'Armée rwandaise dans les parcs naturels au Congo.
Avant la dernière période glaciaire, l'hippopotame était répandu en Afrique du Nord et en Europe, car il peut vivre dans des climats plus froids pourvu que l'eau ne gèle pas en hiver. Il est maintenant éteint en Égypte, où il était courant de le voir dans le Nil au cours des temps historiques.
Pline l'Ancien écrit qu'à son époque le meilleur endroit d'Égypte pour le capturer était dans le nome de Saïs (N.H. 28.121); et on pouvait toujours en trouver le long du bras de Damiette après la Conquête arabe (639). Même sur l'île de Malte, à Għar Dalam (la Grotte des Ténèbres), des ossements d'hippopotames (dont des hippopotames nains ont été trouvés, datant d'environ 180 000 ans.
Les hippopotames existent toujours dans les fleuves de l'Ouganda, du Soudan, dans le Nord de la République démocratique du Congo et dans le Nord de l'Éthiopie, dans l'Ouest de la Gambie et le Sud de l'Afrique (Botswana, en République d'Afrique du Sud, au Zimbabwe, en Zambie). Une population distincte vit en Tanzanie et au Mozambique.
L'animal, familier du Nil, prête son visage massif à Taouret (« La grande »), la déesse hippopotame du panthéon égyptien ; mais aussi au monstre Béhémoth des Hébreux (l'hippopotame étant craint pour son agressivité). Dans l'Égypte antique, l'hippopotame mâle est aussi un des visages de Seth, tout aussi agressif ; lui et Horus se muent en hippopotames pour se livrer à une compétition d'apnée.
Par la suite, les savants grecs Hérodote et Aristote qui ne le connaissaient que par ouï-dire, allaient l'affubler de sabots fourchus et d'une crinière de cheval qu'il garderait dans les représentations des zoologues jusqu'à la Renaissance.
Il faut attendre Pierre Belon qui voit un hippopotame à Constantinople pour que soit démenties les fables transmises par les écrits des anciens. Une statue antique du Nil à son image, dans les jardins du Pape au Belvédère, assure au zoologue qu'il s'agit bien du même animal.
Les expéditions scientifiques des siècles suivants rendent l'hippopotame familier aux naturalistes, avant que l'expansion coloniale le fasse entrer dans le bestiaire commun à l'Occident.
« Je l'adorais parce qu'il ressemblait à une grosse bête ; je me le figurais simplement comme un hippopotame ; et le tableau me ravissait à cause de sa candeur et sa justesse ; car, sans amis avec une mauvaise influence, il avait dû tout attendre des climats néfastes, et revenait soit des Indes ou de Sumatra, ou d'ailleurs. »
Arthur Cravan, Oscar Wilde est vivant !, 1913 (Maintenant n°3, n° sp. 1)
Bataille sur le grand fleuve, Jean Rouch, 1951, 16mm couleur, 33 minutes : une chasse à l'hippopotame par les pêcheurs Sorkos du fleuve Niger.
Madagascar Gloria incarne un hippopotame. Elle fait partie des 4 personnages principaux (Marty le zèbre ,Alex le lion,Melmann la girafe et Gloria)issus d'un zoo de New york ces derniers sont renvoyés à la vie sauvage aprés une tentative d'évasion tumultueuse.
Preuve du caractère préoccupant de la situation, l'hippopotame a été placé sur ce qu'on appelle la « Liste Rouge » établie par la CITES en mai 2006.