Le latex de cette euphorbiacée est très toxique, il déclenche par simple contact avec la peau ou les muqueuses, une réaction inflammatoire intense. Toutes les parties sont empoisonnées mais la quantité de latex peut varier suivant les saisons. Même le bois est toxique et les bucherons qui abattent l'arbre et les menuisiers qui le travaillent doivent prendre de grandes précautions.
Le simple contact cutané avec les feuilles, le fruit ou la sève peut provoquer des dermatites bulleuses sévères, parfois purpuriques.
En général, les gens qui mordent dans la "pomme" la recrachent aussitôt en raison de son goût très âcre. Mais s'ils avalent la bouchée, les conséquences peuvent être très graves.
Mordre le fruit entraîne des brûlures intenses, un gonflement des lèvres, la tuméfaction de la langue qui se couvre de cloques. Toute la muqueuse de la cavité buccale se détache ensuite par large plaques. Les œdèmes pharyngés peuvent nécessiter une trachéotomie. L'intoxication s'accompagne d'une chute de la tension artérielle et d'un choc. Les conséquences peuvent être fatales.
En cas de pluie, il convient de ne pas s'abriter sous l'arbre, car l'eau ruisselant des feuilles se charge d'éléments toxiques. C'est pourquoi il est conseillé de ne pas faire la sieste sous l'arbre.
Enfin si le pollen emporté par le vent se colle sur la peau, il peut aussi causer de douloureuses dermatites.
Des cas de conjonctivites ont été signalées pour des personnes s'étant assises sous l'arbre.
Dans l'Africaine, opéra de Giacomo Meyerbeer, Sélika se suicide en respirant les effluves toxiques d'un mancenillier.
Dans Madame Bovary, roman de Gustave Flaubert, Rodolphe écrit à Emma : "Moi non plus, je n'y avais pas réfléchi d'abord, et je me reposais à l'ombre de ce bonheur idéal, comme à celle du mancenillier, sans prévoir les conséquences."