Hémochromatose génétique - Définition

Introduction

	Hémochromatose génétique
CIM-10:	E83.1

L’hémochromatose génétique de type 1 ou hémochromatose classique, par mutation du gène HFE, est une maladie génétique caractérisée par une hyperabsorption du fer par l'intestin entraînant son accumulation dans l'organisme, préférentiellement au niveau de certains tissus et organes. C'est l'une des maladie génétiques les plus fréquentes dans les populations originaires d'Europe du Nord.

Il existe d'autres formes d'hémochromatose primitives ou génétiques (types 2a, 2b, 3 et 4), en particulier des formes pouvant s'exprimer dès l'enfance (hémochromatoses dites juvéniles) mais il s'agit de maladies rarissimes. L'hémochromatose dite secondaire est le plus souvent due à des transfusions répétées de globules rouges.

Historique et Cause

La publication, dans le numéro d'août 1996 de Nature Genetics, d'un article de la société de biotechnologie californienne Mercator décrivant un gène candidat pour l'hémochromatose [1] a remis sous les feux de l'actualité cette maladie héréditaire fréquente et souvent méconnue. Ses complications peuvent pourtant être aisément prévenues par un traitement simple et peu coûteux, les saignées. Bien que cet article laisse encore de très nombreuses questions sans réponse, il conduit à reconsidérer sous un jour différent les problèmes diagnostiques posés par cette maladie et, d'une façon plus générale, par les surcharges biologiques en fer ; il conduit également à revoir les stratégies utilisées pour le conseil génétique et celles qui ont été parfois envisagées pour le dépistage.

L'hémochromatose génétique de type I est due à une mutation du gène HFE situé sur le locus p21.3 du chromosome 6. Ce gène HFE C282Y a donc été découvert aux États-Unis en 1996 par l' équipe du professeur J.N. Feder.

Cette mutation principale, C282Y responsable de la plupart des cas d’ hémochromatose génétique en Europe (HFE C282Y) semble avoir été, à l'origine, comme un événement unique, et serait apparue il-y- a environ 4000/4500 ans soit vers -2000 ans avant J.C. sur le chromosome transportant HLA-A3 et B7 d' un habitant Celte de l'Europe préhistorique.

Elle est donc souvent décrite comme une mutation celtique dont on pense que l’ origine se situe dans la Préhistoire, à l' époque du Néolithique, dans une population celte située autrefois en Europe centrale et dont la diffusion vers l'ouest et le nord de l’ Europe s’ est produite par les mouvements de population.

Il a également été suggéré que les migrations des Vikings ont été, bien plus tard, durant le haut Moyen Âge, au cours de "la période Viking " 793-1066, en grande partie responsable de la distribution de cette mutation néolithique durant leurs expéditions lointaines dans des contrées aussi diverses que les pays riverains de la Mer Méditerranée, la Russie ou les pays traversés par les grands fleuves qu' ils ont parcouru, comme le Danube.

Les premières estimations de l'âge de la mutation sont compatibles avec une ou l'autre de ces suggestions. Si on examine les éléments de preuves au sujet de la mutation HFE C282Y fréquence élargie impliquant les haplotypes HLA-A et-B allèles, la validité des calculs sur l’ époque de la mutation, l’ avantage sélectif et les vues actuelles sur l'importance des migrations de population et l'adoption-diffusion (changement culturel) durant la période de transition du néolithique en Europe et depuis lors. nous concluons que la mutation C282Y HFE a eu lieu sur le continent européen vers -2000/-2500ans avant Jésus-Christ.La période néolithique en Europe a marqué le passage de l'économie de chasseurs-cueilleurs du Mésolithique dont l’ alimentation était riche en viande rouge à celle des agriculteurs du néolithique dont l'alimentation constituée principalement de semences de céréales avait un fer réduit. Ce changement de régime alimentaire a probablement provoqué une augmentation de l'incidence de l'anémie ferriprive, en particulier chez les femmes en âge de procréer. L’ hypothèse la plus probable est que l'hémochromatose héréditaire et en particulier celle du cadre HFE mutation du gène C282Y représentent une adaptation à la diminution du fer générée par l’ alimentation à base de céréales du néolithique. Les deux homozygotes et hétérozygotes porteurs de la mutation C282Y HFE ont augmenté les réserves de fer et possédait donc une adaptation avantageuse dans les conditions de vie agraires du néolithique.Une estimation de l’ époque et du lieu d’ origine de la mutation C282Y HFE qui a conclu à la situer au début du Néolithique en Europe du Nord est donc compatible avec cette hypothèse. Il est donc vraisemblable que cette mutation C282Y ait été sélectionnée au cours de l'évolution car sa présence réduisait la fréquence de la carence en fer, fréquente à ces époques, et augmentait ainsi la fécondité des femmes hétérozygotes. Ceci explique sa prévalence élevée dans certains pays ou régions (Irlande, Nord du Royaume-Uni, Scandinavie, Bretagne, ...). On estime que pour l'ensemble de la population de la Scandinavie, la prévalence des sujets homozygotes est de 5 pour 1000.

Les patients ayant la mutation à l'état homozygote (les 2 copies du gène sont mutées) ont une hémochromatose dans sa forme classique. Les patients hétérozygotes (1 seule copie du gène muté) n'ont pas de signe clinique mais peuvent transmettre la mutation à leur descendance.

Une deuxième mutation, H63D, est également connue et a une distribution géographique plus large. Les sujets homozygotes pour cette mutation, ou les sujets hétérozygotes composites (1 copie du gène avec la mutation C282Y, l'autre copie avec la mutation H63D) n'ont en général pas de surcharge en fer aussi sévère sauf s'il existe des facteurs associés, alcoolisme en particulier.

La protéine HFE fait partie des molécules HLA de classe I non classiques. Son rôle exact dans le métabolisme du fer n'est pas encore totalement compris. L'absence d'une protéine HFE fonctionnelle conduirait à un défaut de régulation de l'expression de certaines protéines impliquées dans le transport du fer ; tout se passerait comme si l'organisme concluait, à tort, à une carence en fer et tachait d'augmenter au maximum l'absorption digestive de celui-ci.

L'hémochromatose héréditaire mutation 845A (C282Y) dans le gène HFE a été décrite récemment, C282Y et les fréquences ont été signalées pour diverses populations mondiales. L'objectif d’ une récente étude était de déterminer les fréquences de l'allèle Y de la mutation C282Y pour cinq populations françaises . La valeur plus élevée (= 5,6%) a été obtenue pour les Bretons, conformément à l'hypothèse indiquant une origine celtique de l'hémochromatose héréditaire de mutation.