Le gameplay d'Half-Life 2 reste assez similaire à celui de son aîné. Le joueur évolue dans des niveaux linéaires en éliminant les ennemis sur son passage. Comme pour Half-Life, le jeu propose de temps en temps des casse-tête basiques ; cependant, l'originalité réside en l'intervention ponctuelle du moteur physique dans la résolution de certains des cas proposés.
L'utilisation de la physique s'étend dans les combats grâce au pistolet anti-gravité. Cette arme joue un rôle crucial dans le jeu en permettant de faire léviter objets et ennemis et/ou de les projeter. Cette fonction permet au joueur de faire preuve d'une créativité sans précédent jusque-là dans l'utilisation de son environnement : tout objet devient potentiellement un projectile ou une couverture, peut servir dans la construction d'un pont, les grenades peuvent être retournées à l'envoyeur, les munitions inaccessibles peuvent être attrapées, etc.
Les véhicules jouent aussi un rôle important. Le joueur est amené à conduire deux véhicules dans le jeu ; un hydroglisseur avec lequel Gordon navigue dans le réseau de canaux de Cité 17, et un buggy que Gordon utilise pour longer le littoral. L'hydroglisseur n'est initialement pas pourvu d'arme, mais il se retrouve un peu plus tard dans le jeu équipé avec le canon d'un hélicoptère du Cartel abattu. Le buggy est armé d'un « Tau Cannon » en tout point identique à l'arme du même nom du premier Half-Life.
Afin que le joueur se familiarise plus rapidement avec les mécanismes du jeu et le maniement des armes, des séquences d'entraînement sont intégrées dans le scénario, en plus d'instructions sur les contrôles du jeu qui s'affichent parfois à l'écran (mais, contrairement à son prédécesseur, il n'existe plus de niveau d'entraînement distinctement séparé de la campagne solo). Pour en donner quelques exemples, au début du jeu, un soldat de la Protection Civile ordonne au joueur de ramasser une canette à terre et de la jeter dans une poubelle, et Alyx, lorsqu'elle présente à Gordon le pistolet anti-gravité à Black Mesa Est, organise un jeu de « rattrapage » avec Chien.
Bien que Gordon combatte la plupart du temps seul, il est parfois assisté par des alliés. La plupart sont des humains membres de la Résistance, mais Gordon est aussi aidé par les Vortigaunts et plus tard par les Fourmilions, deux espèces extraterrestres issus de Xen. Les Fourmilions sont des créatures insectoïdes rencontrées au départ en tant qu'ennemi, mais qui deviennent ensuite des alliés lorsque Freeman parvient à utiliser leurs phéromones. Les Vortigaunts sont des créatures humanoïdes très évoluées, ennemis bien connus du premier Half-Life capables de lancer de puissants faisceaux énergétiques, qui ont rejoint la résistance humaine. À de nombreuses reprises, Gordon se bat également aux côtés de personnages importants comme Alyx Vance, Barney Calhoun (héros de l'extension Half-Life: Blue Shift) et le robot Chien.
De nombreux ennemis d'Half-Life font leur retour dans ce jeu, comme les crabes de tête et les barnacles, mais les ennemis principaux sont, cette fois-ci, les forces du Cartel. Contrairement aux créatures de Xen, ces ennemis forment une véritable armée intelligente et organisée constituée de soldats transhumains, de machines biomécaniques, d'armes robotiques, utilisant même les crabes de tête en guise d'arme biologique.
De nombreuses armes mises à disposition dans Half-Life 2 ont été importées d'Half-Life, dont le traditionnel pied-de-biche, le stunstick (matraque électrique) utilisé par la protection civile au corps à corps, le fusil à pompe SPAS-12, le revolver .357 Magnum (qui ressemble à un Colt Python), l'arbalète, la grenade à fragmentation, et le lance-roquette auquel on peut rajouter le canon de Gauss ou "Tau Cannon", un fusil à particule expérimental qui est ici monté sur le buggy, ou la mitrailleuse à impulsions, qui est montée sur l'aéroglisseur.
D'autres armes du jeu précédent ont été remplacées. Ainsi, le pistolet H&K USP Match remplace le Glock 17, la mitraillette H&K MP-7 PDW remplace le MP5; on a aussi repris l'idée des mines anti-personnelles du premier Half-Life. Dans les nouvelles armes fictives, se trouvent le fusil à plasma du Cartel, les phéromones qui permettent de contrôler les Fourmilions, et surtout, le pistolet anti-gravité. Grâce à ce dernier objet, tout objet du décor est soumis à une gravité nulle: il flotte dans l'air et peut alors servir d'arme. Vers la fin du jeu, le pistolet anti-gravité se trouve modifié et permet même d'aspirer ou propulser les personnes.
Les armes sont classées en catégories dans l'inventaire et la plupart incluent un tir secondaire.
Toutes les pistes ont été composées par Kelly Bailey. L'édition « Gold » du jeu offrait (entre autres) un CD audio contenant pratiquement toute la bande-son du jeu, ainsi que trois pistes bonus.
Les pistes 16, 18 et 42 sont les pistes bonus exclusives au CD audio. Les pistes 44 à 51 sont des pistes du jeu qui n'apparaissent pas dans le CD de musique.
À noter que la plupart de ces morceaux ont été renommés et transférés depuis la bande-son d'Half-Life ; les noms entre parenthèses sont ceux des titres originaux. Les pistes 32, 34, 41 et 42 sont des remixes.
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À sa sortie, aucun mode multijoueur n'était inclut dans Half-Life 2 mais le jeu était associé avec Counter-Strike: Source, une adaptation du très célèbre mod multijoueur d’Half-Life. Half-Life 2: Deathmatch, la réelle version multijoueur du jeu, ne devient disponible qu'à partir du 30 novembre 2004, en même temps que le kit de développement complet du jeu, en téléchargement gratuit pour tous les possesseurs d’Half-Life 2.
Le mode de jeu d'Half-Life 2: Deathmatch est similaire à celui d'un deathmatch classique : tuer le plus d'ennemis possibles dans des matches en équipe ou non. Le joueur démarre avec le pistolet anti-gravité, le pistolet, la mitraillette et des grenades. Toutes les armes de la campagne solo sont disponibles et réparties dans les niveaux (à l'exception des phéromones).
Qu'il s'agisse d'un match en équipe ou non, le joueur doit choisir entre le camp des résistants humains ou celui de la milice du Cartel avec pour chacun plusieurs modèles disponibles.
La mise à jour du 17 février 2005 introduit une nouvelle carte (dm_steamlab) et trois armes manquantes du jeu original : le pied-de-biche (camp des résistants), la matraque électrique (camp du Cartel) et le SLAM (pour "Selectable Light-weight Attack Munition"), une mine qui peut être jetée et exploser ou être plantée sur les murs en émettant un laser qui déclenche la bombe lorsqu'un objet ou une personne traverse le faisceau.
Bien que la version XBox ne comprenne aucun mode multijoueur, Valve a déclaré que les prochains ports d'Half-Life 2 pour la Playstation 3 et la Xbox 360 incluront Team Fortress 2, en plus de Episode One et Episode Two.