L'introduction informe de l'imminence de la destruction de la Terre, et explique que les dauphins, êtres plus intelligents que les hommes, ont quitté la planète sur la phrase Salut, et encore merci pour le poisson (So long, and thanks for all the fish).
L'histoire proprement dite commence par la lutte d'Arthur Dent contre les démolisseurs de sa maison qui est sur le tracé d'une bretelle d'autoroute. Il est rejoint par son ami Ford Prefect, qui l'emmène au pub, et lui explique qu'il est un extraterrestre et que la Terre va être détruite dans douze minutes.
Arthur lui explique qu'il est amoureux de Tricia McMillan, une fille rencontrée lors d'une soirée et qui, face à son refus de partir sur le champ à Madagascar, est partie avec quelqu'un disant venir d'une autre planète.
Entendant sa maison détruite, Arthur est effondré, mais est distrait par l'arrivée d'un gigantesque vaisseau dans le ciel. Cependant, Ford le sauve en se faisant prendre avec lui en stop. Le grand Prosternik Vogon Jetz (en français le Sahlu-légat vogon Sthyr), dans un des vaisseaux, annonce alors aux Terriens qu'ils vont détruire leur planète pour la construction d'une voie expresse hyperspatiale.
La Terre est alors détruite.
Sur le vaisseau, Ford apprend à Arthur la triste nouvelle, et lui montre le livre électronique Le Guide du Voyageur Galactique - présentant les mots Pas de Panique sur la couverture, et montrant une interface épurée en couleurs pastel et dessins animés associés à une lecture audio.
Ford tente de quitter les toilettes dans lesquelles nos deux auto-stoppeurs ont atterri, craignant l'ire des Vogons, mais ils se font apostropher avant que le signal ne puisse être émis. Ford donne à Arthur un Babel fish (poisson à mettre dans l'oreille traduisant automatiquement tout ce qui est dit) pour permettre à Arthur de comprendre les Vogons.
Arthur et Ford sont emmenés devant le chef des Vogons qui leur récite alors un poème, ce que le Guide présente comme un danger terrible du fait de la nullité générale de la poésie Vogone.
Alors qu'Arthur énonce son avis conformément à la demande de l'auteur, en dissimulant combien le poème fut piteux, le Vogon les fait jeter dans le vide interstellaire, déçu qu'il est qu'Arthur l'ait décrit comme un méchant ne demandant en fait qu'à être aimé.
Cependant, le vaisseau Cœur en Or apparaît à l'endroit exact où ils ont été projetés, les sauvant ainsi d'une mort certaine par asphyxie. À son bord, on retrouve Tricia, avec l'homme qui l'a emmenée, en fait le président de la galaxie, Zaphod Beeblebrox, excentrique à deux têtes qui s'est enfui à bord du splendide vaisseau le jour de son inauguration. Ils envoient le robot Marvin chercher Arthur et Ford, pour des retrouvailles où l'on apprend que Ford est le "demi-cousin" de Zaphod.
Celui-ci, sachant qu'un ordinateur super puissant nommé Compute-Un a déduit que la réponse à "la Vie, l'Univers et Le reste" est 42, cherche à trouver la question, et veut partir pour la planète où l'ordinateur fut construit : Magrathea.
Alors qu'ils échappent aux Vogons qui tentent de retrouver le président, ils arrivent - par accident - sur la planète Viltvodle VI où Zaphod décide de s'arrêter pour régler un compte avec Humma Kavula son adversaire lors de l'élection.
Celui-ci prend une de ses têtes en otage, et lui donne les coordonnées de la planète qu'il cherche en échange d'un fusil qui s'y trouve et qu'il souhaite récupérer.
Cependant, les Vogons débarquent et Tricia est enlevée. Alors qu'Arthur demande à suivre les vaisseaux Vogons pour retrouver sa bien-aimée, le jovial ordinateur de bord lui apprend qu'ils devront utiliser la nacelle de survie pour ce faire, car son système de guidage est désactivé.
Sur Vogsphère, nos amis sont confrontés à de mystérieuses tapettes les frappant à chaque idée qu'ils ont, et à la lenteur du système Vogon dont ils doivent faire usage pour libérer Tricia, condamnée à mort car soupçonnée d'avoir enlevé le président.
Ils arrivent néanmoins à la libérer, et celle-ci est en colère contre Zaphod, qui a, comme elle vient de l'apprendre, accidentellement autorisé la destruction de sa planète natale, et contre Arthur qui ne lui a pas dit.
Ils repartent alors vers la planète où se trouve l'ordinateur et, esquivant les missiles qu'on leur envoie, atterrissent et arrivent face à trois portails. Ford, Zaphod et Tricia en empruntent un et arrivent devant l'ordinateur, mais Arthur n'a pas le courage de les suivre et reste sur place.
L'ordinateur explique aux trois larrons qu'il avait élaboré un système pour trouver la question, mais que ce monde a été détruit : c'est la Terre. Ils s'emparent du fusil à point de vue pour le concurrent de Zaphod, mais sont séquestrés par des souris.
Pendant ce temps, un homme mystérieux incite Arthur à le suivre, vers ce qui se révèle être une usine de conception de planètes.
Ses subordonnés finalisent une seconde version de la Terre qui avait, comme on l'apprend alors, été réalisée pour des souris. En fait, les humains étaient des cobayes pour trouver le sens de la vie, et Arthur, arrivant dans sa nouvelle maison sur la Terre version 2, retrouve ses amis et les souris.
Elles lui expliquent alors qu'elles souhaitent trouver la question, et tentent de s'emparer de son cerveau, dont elles ont besoin. Arthur réussit à les en empêcher et les tue, et on comprend qu'elles étaient celles qui avaient demandé à l'ordinateur la réponse. Arthur décide alors de ne pas rester sur Terre, où la vie reprend son cours, mais de partir avec ses nouveaux amis et sa nouvelle amie vers de nouvelles aventures.