La construction de la gare fut commandée par la Midland Railway. Avant les années 1860, la compagnie effectuait beaucoup de trajets vers les Midlands et au nord de Londres, mais pas son propre accès à la capitale. À partir de 1840, les trains des Midlands depuis et vers Londres allaient de la gare d'Euston utilisant le réseau de la London and North Western via une jonction à Rugby. La congestion et les retards au sud de Rugby sont vite devenus ordinaires quand les services se sont développés.
On a proposé une nouvelle ligne de Londres autour de 1845, vers la fin de la période de spéculation plus tard nommée la Manie de Chemin de fer. La ligne Great Northern a été approuvée par le Parlement en 1846 et une jonction de Leicester à Hitchin concédée à la Midland Railway en 1847. Tandis que la Grande ligne du Nord a été construite, la jonction du Centre a été simplement abandonnée en 1850 en raison de problèmes financiers. La pression commerciale dans le Leicestershire, le Northamptonshire et le Bedfordshire notamment de William Whitbread, qui a possédé environ 12 % des terres sur lesquelles la ligne passerait, a relancé l'étude de la liaison. La ligne a été présentée à nouveau au Parlement et approuvée en 1853. La construction a commencé rapidement, mais n'a pas été menée à grande allure : la ligne a été ouverte au milieu de 1857. La Midland Railway avait l'assurance de l'exploiter pendant sept ans pour un minimum de 20 000 £ par an. La Midland Railway avait maintenant deux trajets pour Londres, par Euston et King's Cross et le trafic grossissant rapidement, particulièrement avec le commerce du charbon, la Midland Railway transportant environ un cinquième du charbon de Londres avant 1852.
Au milieu de 1862, en raison de l'énorme trafic pendant la seconde Exposition universelle (1862), les compagnies Great Northern et la Midland ont atteint la limite de la capacité de la ligne. Cela a été le facteur décisif pour la Midland pour la construction de sa propre ligne de 49,75 milles (80 km) de Bedford à Londres qui a commencé en octobre 1862. Toutefois, la Midland avait déjà acheté une grande partie des terrains de la paroisse Saint Pancras depuis 1861.
Saint-Pancras était une zone peu avenante, avec ses taudis tristement célèbres. D'autres points de repère du secteur étaient Fleet River et Regent's Canal couverts, une usine à gaz et une vieille église avec un grand cimetière. Pour le terminus la Midland Railway a choisi un site adossé à la nouvelle route (baptisée ultérieurement Euston Road) limité par ce qui est maintenant Midland Road et Pancras Road, quelques cent yards à l'est de la gare d'Euston et immédiatement à l'ouest de la gare de King's Cross. Le plan initial était de faire passer les voies d'approche de la gare sous le canal dans un tunnel, bien que la présence du cimetière et l'usine à gaz soient des difficultés supplémentaires. Le site était occupé par des maisons de Somers Town et les taudis de Agar Town. Les propriétaires ont vendu les terrains pour 19 500 £ et ont nettoyé et expulsé les résidants sans compensation pour 200 £ supplémentaires. L'église fut démolie et un remplacement construit pour 12 000 £ en 1868 dans Kentish Town. L'église démolie, St. Luke, fut reconstruite morceau par morceau en 1867 en tant qu'église de la congregation à Wanstead et existe toujours (maintenant United Reformed).
La société a eu l'intention de connecter le site via un tunnel passant sous Euston Road (Saint Pancras Branch) à la nouvelle metropolitan line, ouverte en 1863 allant de la gare de Paddington à la gare de Farringdon, créant ainsi une voie vers le Kent.
L'inclinaison et la forme irrégulière de l'emplacement a posé certains problèmes mais les architectes étaient déterminés à impressionner Londres avec leur nouvelle gare. Ils pourraient voir l'ornementation de la Gare d'Euston avec son célèbre arc ; le succès de la gare de King's Cross due à Lewis Cubitt ; les innovations de conception du fer et du verre adopté par Brunel à la gare de Paddington ; et, de manière significative, les conceptions simples de toit d'envergure que John Hawkshaw a construit à Charing Cross et Cannon Street.
Le plan initial de la gare a été présenté par William Henry Barlow, ingénieur conseil de l'intérieur. Le toit d'envergure simple de 74 mètres, le plus grand construit jusqu'à cette époque, a été adopté pour les raisons purement économiques pour utiliser au maximum de l'espace sans obstructions (la conception de toit était une collaboration entre Barlow et Ordish de Rowland). Un espace pour un hôtel transversal été inclus dans le plan et a été accepté au début de l'année 1865.
Un concours a été organisé pour la conception des bâtiments et de l'hôtel de la gare en mai 1865. Onze architectes ont été invités à concourir, soumettant leurs conceptions en août. En janvier 1866, le projet néogothique en brique de George Gilbert Scott a été choisi. Le choix a généré une certaine inquiétude, en partie parce que le projet de Scott, coûtant 315 000 £, était de loin le plus cher. La splendeur de la façade de Scott a impressionné les architectes, leur permettant de surpasser toutes les autres gares de la capitale. Une compression budgétaire a obligé à simplifier plusieurs éléments de la façade, mais le dessin original a en grande partie été respecté.
La construction de la gare, sans compter le toit qui faisait l'objet d'un marché séparé, a été estimée à 310 000 £, et après quelques problèmes l'offre des frères Waring, chiffrée à 320 000 £, a été acceptée. Le toit a été réalisé par la Butterley Company pour 117 000 £. Le travail a commencé à partir l'automne de 1864, par un pont provisoire au-dessus du canal et la démolition des quartiers de Somers Town et d'Agar Town. La construction des fondations de la gare n'a commencé qu'en juillet 1866 et les retards dus aux problèmes techniques, particulièrement dans la construction de toit, furent nombreux.
Le cimetière a posé des problèmes – la ligne principale devait passer au-dessus de lui sur un pont à poutres et la ligne métropolitaine en dessous dans un tunnel. Le percement d'un tunnel a été particulièrement retardé par la présence des restes humains en décomposition et de nombreux cercueils, et l'apparition de cas de choléra. En dépit de ceci, le raccordement a été accompli en janvier 1867.
La compagnie espérait terminer la plupart des bâtiments essentiels pour le mois de janvier 1868. La gare de marchandises de la ville d'Agar Town a reçu son premier train en septembre 1867, mais le service de passagers (sur la ligne métropolitaine) n'a commencé qu'en juillet 1868. La gare n'était pas encore finie quand elle fut ouverte, le 1er octobre. Le premier train, pour Manchester, a fonctionné non-stop de la ville de Kentish Town à Leicester – le plus long trajet non-stop effectué au monde, soit 97 milles (156 kilomètres).
Le travail intérieur sur l'hôtel n'a commencé qu'en 1868. Conçu par l'architecte George Gilbert Scott, l'hôtel s'est ouvert aux clients le 5 mai 1873. Le coût total pour le bâtiment fut de 438 000 £. Le bâtiment de l'hôtel semble être calqué sur un modèle gothique italien polychrome, inspiré par des bâtiments de Venise. Il incorpore des éléments architecturaux issus de plusieurs périodes et pays. De par une approche si éclectique, Scott avait prévu de faire émerger un nouveau style.
Le XXe siècle siècle n'a pas été bénéfique pour la gare. L'acte des chemins de fer de 1921 a forcé la fusion du chemin de fer intérieur de Londres avec le chemin de fer occidental du nord (LNWR) dans Londres et le chemin de fer écossais (LMS), et le LMS a adopté la gare d'Euston du LNWR en tant que principal terminus de Londres.
L'hôtel a été fermé en 1935, et le bâtiment a été plus tard employé comme bureaux. Pendant la deuxième guerre mondiale, les avions allemands ont infligés de sérieux dégâts à la gare.
La nationalisation du LMS en tant qu'élément de British Rail a abouti à une autre rationalisation des services fonctionnant au nord de Londres. La gare de Saint-Pancras est vue comme superflue, et plusieurs tentatives ont été entreprises de fermer la gare. L'ouverture de Thameslink en 1988 a enlevé la plupart des services suburbains restants à Saint-Pancras, mais la gare continue toujours à desservir Leicester, Nottingham et Sheffield. Cependant ceci n'est constitué que par seulement quelques trains par heure et a laissé la gare sous-employée et vide.
En 1962, une proposition pour démolir l'hôtel (à ce jour connu sous le nom de chambers de Saint-Pancras) a provoqué une vive opposition mais réussie. En mai 2007, une statue de John Betjeman a été érigée sur un des quais de la gare de Saint-Pancras, dans le respect de sa campagne pour sauver la façade. Le bâtiment de l'hôtel est par la suite resté vide dans les années 1980. L'hôtel était devenu un endroit populaire pour le tournage de films et productions de télévision.
Après la privatisation de British Rail, les services au départ de Saint-Pancras ont été agréés à la filiale intérieure des Midlands Mainline en 1996.
Le XXIe siècle apporte un rôle nouveau à Saint-Pancras. Le plan originel pour la liaison ferroviaire de tunnel sous la Manche a impliqué la création d'un tunnel quelque part au sud-est de Londres, et un terminus souterrain à proximité de la gare de King's Cross.
Toutefois, dû aux retards des plans et par le désir d'urbanisation de Londres de Michael Heseltine, député, un changement d'itinéraire est mené, avec la nouvelle ligne approchant Londres par l'Est. Ceci a ouvert la possibilité de réutiliser la gare de Saint-Pancras comme terminus, avec l'accès par l'intermédiaire du Nord de Londres.
L'idée a été rejetée en 1994 par le secrétaire chargé des transports, John MacGregor, comme difficile à construire. Toutefois l'idée d'employer la gare de Saint-Pancras comme nouveau terminus a été maintenue, quoique relié par 20 km de tunnels construits à Dagenham par l'intermédiaire de Stratford.
London and Continental Railways (LCR), qui a été créé durant la privatisation de British Rail, a été choisies par le gouvernement britannique en 1996 pour entreprendre la reconstruction de la gare de Saint-Pancras, et aussi la construction de la liaison ferroviaire du tunnel sous la Manche à la gare et la modification des parts britanniques de la société Eurostar, Eurostar UK.
LCR devient propriétaire de la gare de Saint-Pancras depuis la privatisation de British Rail. Les difficultés financières en 1998 et l'effondrement de la voie ferroviaire en 2001 ont causé la révision des plans de reconstructions, mais LCR reste propriétaire de la gare de Saint-Pancras.
Il fallait donc l'adapter aux trains très longs d'Eurostar, et fournir la capacité pour les trains existants (Midlands) et les services proposés sur la liaison ferroviaire à grande vitesse. Le hall de la gare existant a été prolongé, sur une distance considérable au nord, par un nouvel hangar couvert. La gare a été prévue pour comporter 13 quais. Les services vers les Midlands utiliseraient donc les quais situés à l'ouest, les services d'Eurostar utiliseraient les quais du milieu qui seraient les seuls à se prolonger dans le hall existant, et les services à grande vitesse vers le Kent occuperaient les plates-formes situées à l'est.
En même temps que la prolongation de la gare était établie en 2004–2005, une gare souterraine a été construite pour le Thameslink. Cette gare serait adaptée par la suite pour donner à Saint-Pancras ses propres quais pour ce service, mais au début, aucun fond n'a été donné pour ces travaux.
On a aussi accordé en 2005 la rénovation de l'ancien hôtel, qui deviendra un hôtel cinq étoiles et qui occupera un grande partie de l'hôtel original, et s'ouvrira en 2009. Des appartements seront également aménagés et occuperont la majorité de l'hôtel.
En 2006, des fonds ont été attribués pour permettre la construction de quais à la gare de Saint-Pancras pour le Thameslink. Ainsi, la station de King's Cross Thameslink fermera ses portes et le nouvel arrêt sera à Saint-Pancras.
Le 4 septembre 2007, le premier train d'Eurostar en destination de la gare de Saint-Pancras est parti de la gare de Paris-Nord pour un temps de trajet total de 2h03min.
Du 30 octobre au début du mois de novembre 2007, Eurostar a mené un programme d'essais dans lequel 6 000 personnes ont participé en tant que passagers lors de l'enregistrement, du contrôle des bagages, de l'immigration et de la douane. Ils ont chacun fait trois voyages aller-retour de la gare de Saint-Pancras à l'entrée du tunnel sous Londres (soit une distance inférieure à 1 km).
La gare de Saint-Pancras a été officiellement rouverte comme sous le nom de Saint-Pancras International, le mardi 6 novembre 2007, par sa majesté la reine d'Angleterre accompagnée de son conjoint, le Duc d'Edimbourg.
Les services d'Eurostar via le High Speed 1 ont commencé le 14 novembre 2007.
La gare est essentiellement conçue, mais les quais pour les Southeastern pour la liaison à grande vitesse vers le Kent resteront inoccupés jusqu'en 2009.
Au cours du même mois, Midland Mainline a changé de société pour devenir les East Midland.
Les nouveaux quais du Thameslink ont ouvert le 9 décembre 2007, sous la gare de Saint-Pancras et l'ancienne gare de King's Cross Thameslink a été fermée.