Phases
Un essai clinique se déroule le plus souvent en quatre phases précédées d'une phase dite pré-clinique.
- La phase Pré-clinique
- Elle consiste en l'étude de la molécule, sa structure, son effet sur les cellules, son effet sur l'animal au niveau comportemental et biologique, l'étude des organes cibles. A partir de ces études on détermine la MTD (Maximal Tolorated Dose) qui représente la dose maximale que l'animal de laboratoire peut tolérer, la NOEL(No Effect Level) ou Dose sans aucun effet pharmacologique et toxicologique et la NOAEL(No Observable Adverse Effect Level) ou Dose sans effets secondaires. Pour calculer la première dose maximale sécuritaire à utiliser chez l'humain, la NOAEL est convertie en HED (Human Equivalent Dose) ou dose équivalente chez l'humain. Pour obtenir la HED, la NOAEL obtenue à partir du rat est multipliée par 0,16 alors que la NOAEL provenant du chien est multipliée par 0,54. La première dose maximale recommandée ou Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) chez l'humain est calculée à partir de la plus petite HED obtenue. La plus petite HED est alors divisée par 10 pour donner la MRSD.
- Étude de phase I
- Une étude de phase I est le préliminaire à l'étude d'efficacité d'un médicament. Elle a lieu après la phase pré-clinique. Il s'agit d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains, rémunérés pour cela. Parfois ces essais peuvent être proposés à des patients en impasse thérapeutique, pour lequel le traitement étudié représente la seule chance de survie.
- Cette phase permet également d'étudier la cinétique et le métabolisme chez l'homme de la substance étudiée.
- Les groupes étudiés sont le plus souvent de petite taille (20 à 80 participants).
- Certains médicaments dont on sait par nature qu'ils sont toxiques (par exemple les anticancéreux) ne font pas l'objet d'une phase I et entrent directement en phase II.
- Étude de phase II
- La phase II consiste à évaluer à déterminer la dose optimale du médicament et à déterminer ses éventuels effets secondaires. Elle est subdivisée en deux phases : les phases IIa et IIb.
- La phase IIa estime l’efficacité de la molécule sur un nombre limité (de 100 à 200) de malades, alors que la phase IIb détermine la dose thérapeutique de la molécule sur une plus grande échelle (de 100 à plus de 300 malades).
- Étude de phase III
- Est l'étude comparative d'efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes sont de taille importante, souvent plusieurs milliers de participants. Il s'agit de programmes extrêmement onéreux, payés par les compagnies pharmaceutiques. Compte tenu des enjeux financiers, certaines dérives éthiques ont été dénoncées
- Étude de phase IV ou post-marketing
- Il s'agit du suivi à long terme d'un traitement. Elle doit permettre de dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives.
Biais
Un biais est une cause d'erreur d'une analyse statistique liée à la méthode de l'expérimentation.
- Biais d'attrition
- Ils sont dus à des différences entre les groupes initiaux et les groupes finaux, liés à des sorties d'essai ou des interruptions de traitement.
- Par exemple, soient 2 groupes égaux de 100 participants initialement, le groupe A traité, le groupe B recevant un placebo. Dans le groupe A on compte 50 sorties d'essai pour intolérance, 25 améliorations, 25 stagnations, dans le groupe B, 0 sorties, 25 améliorations, 75 stagnations. Si on n'analyse pas les patients sortis d'essai, on a 50% d'amélioration dans le groupe A contre 25% dans le groupe B. En revanche si on analyse en intention de traiter, on n'observe plus de différence.
- Biais de confusion
- Le biais de confusion est lié à une erreur d'appréciation entre les effets de la thérapeutique étudiée et les conséquences de la maladie traitée. Le risque de biais de confusion est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle.
- Biais de sélection
- Il est lié à une différence de composition entre le groupe traité et le groupe témoin. Si le groupe témoin est, par exemple constitué de patients de l'année précédente, il y a toutes les chances que la prise en charge médicale ait évolué entre les deux groupes. D'autre part, si la sélection se fait sur des critères objectifs (date de naissance, jour de consultation etc.), l'expérimentateur pourra deviner à quel groupe appartient le patient et le double aveugle n'est plus possible. L'hasardisation, ou tirage au sort est le seul moyen pour éviter un biais de sélection.
- Biais de suivi
- Il est lié à des différences de prise en charge au niveau du groupe traité et du groupe témoin. Par exemple, si le double aveugle n'est pas respecté, il est probable que l'expérimentateur ne suivra pas de la même façon les effets secondaires manifestés par le patient recevant le placebo.
- Biais d'évaluation
- Le biais d'évaluation survient lorsque le critère de jugement n'est pas recherché de la même manière dans les deux groupes. Le risque de biais d'évaluation est supprimé si l'essai est en double insu.
Même si on ne peut parler en toute rigueur de biais, les études cliniques ont d'autres limitations :
- Elles sont très souvent financées par l'industrie pharmaceutique qui est par conséquent juge et partie.
- Les résultats de plus de la moitié des études ne seraient pas publiées. Ce sont essentiellement les résultats négatifs (qui n'arrivent pas à prouver une supériorité du médicament testé, par exemple) qui sont dans ce cas, ce qui peut parfois fausser la perception qu'on peut avoir de la réelle efficacité du-dit médicament.