Suite à un glissement de terrain, la pression du magma dacitique dans le cratère de Saint Helens chute soudainement, provoquant l’explosion immédiate des gaz magmatiques et de la vapeur d’eau sus-jacente. L’explosion projette une partie des débris rocheux du glissement de terrain vers le nord. Une nuée ardente composée de gaz surchauffés, de cendre, de pierre ponce et de roche pulvérisée s’échappe latéralement à une vitesse initiale de 350 km/h et accélère rapidement pour atteindre les 1 080 km/h (elle dépasse peut-être brièvement la vitesse du son).
Une zone en forme d’éventail de 30 km de long est dévastée. En tout, près de 600 km2 de forêt disparaissent et la fournaise tue les arbres bien au-delà de la zone d’impact direct. L’explosion latérale ne dure probablement qu’une trentaine de secondes mais le rayonnement de chaleur en direction du nord se poursuit pendant une minute environ.
L’écoulement pyroclastique provoque l’évaporation instantanée de l’eau du lac Spirit et de la rivière North Fork Toutle, cause d’une explosion secondaire encore plus importante, entendue jusqu’en Colombie-Britannique, au Montana, dans l’Idaho et dans le nord de la Californie. Paradoxalement, l’explosion passe inaperçue dans des zones plus proches de l’éruption (par exemple Portland, dans l’Oregon). La zone dite « de tranquillité » s’étend radialement sur quelques dizaines de kilomètres autour du volcan. Elle résulte de la propagation complexe d’une onde sonore dans une atmosphère soumise à un gradient de température et à d’importants mouvements de masses d’air. Elle s’explique également, dans une moindre mesure, par la topographie locale.
Les personnes présentes dans la « zone de tranquillité » assistent alors à l'élévation des cendres depuis la base nord du volcan. La nuée latérale, se déplaçant à une vitesse quasi-supersonique et composée de débris, dévaste la région sur plus de 30 km. La zone touchée peut être divisée en trois régions à peu près concentriques :
Des études ultérieures montrèrent qu'environ un tiers des 188 000 000 m3 de la matière présente dans la nuée était de la lave récente, le reste étant composé de roches plus anciennes et fragmentées.
Au moment où la nuée ardente atteint ses premières victimes humaines, sa température est de l’ordre de 360 °C. Elle est composée de gaz suffocants et de projectiles pointus. La plupart des victimes meurent par asphyxie, les autres périssent des suites de leurs brûlures.
Les épanchements ultérieurs de matériaux pyroclastiques, provenant de la brèche laissée par le glissement de terrain, sont essentiellement constitués par de nouveaux débris magmatiques plutôt que par des fragments de roches volcaniques préexistantes. Les dépôts résultants forment un motif en éventail de couches, langues et lobes superposés. L'éruption du 18 mai engendre au moins 17 coulées pyroclastiques différentes, d'un volume total d'environ 208 millions de mètres cubes.
Les dépôts de la coulée sont encore à une température comprise entre 300 et 420 °C deux semaines après leur éruption. Des éruptions secondaires de jets de vapeur, nourris par la chaleur, créent des cavités dans les dépôts de coulées pyroclastiques situées dans la partie nord, au bord sud du lac Spirit et le long de la partie la plus au nord de la rivière North Fork Toutle. Ces explosions de vapeur perdurent sporadiquement pendant des mois, la dernière connue se produit environ un an après, le 16 mai 1981.