Comme pour de nombreux animaux qui ont évolué séparément des prédateurs importants, le dodo n'avait développé aucune peur à l'encontre des êtres humains, et ceci, en plus de son incapacité à voler, en a fait une proie facile pour les hommes. Cependant, les journaux de l'époque sont remplis de commentaires concernant le mauvais goût et la viande ferme du dodo, alors que d'autres espèces locales comme la poule rouge étaient appréciées pour leur goût. Toutefois, lorsque les premiers hommes sont arrivés sur l'île Maurice, ils ont aussi apporté avec eux d'autres animaux qui n'étaient pas sur l'île auparavant, dont des chiens, des porcs, des chats, des rats et des macaques crabiers, qui pillèrent les nids de dodos, alors que l'homme détruisait les forêts, que les dodos avaient pris pour foyers ; actuellement, l'impact de ces animaux - en particulier celui des porcs et des macaques - sur la population des dodos est considéré comme plus important que celui de la chasse. Les fragments trouvés lors de l'expédition de 2005 sont apparemment ceux d'animaux tués par une crue soudaine ; une telle mortalité aurait menacé d'extinction les espèces déjà vulnérables.
Bien qu'il existe des rapports concernant les massacres de dodos par les hommes dans le but d'approvisionner les navires, des fouilles archéologiques ont trouvé jusqu'à présent peu de preuves de la prédation par l'homme de ces oiseaux. Des ossements d'au moins deux dodos ont été trouvés dans des grottes à Baie du Cap, qui étaient utilisées comme abris par des esclaves fugitifs et des détenus du XVIIe siècle, mais en raison de leur isolement, elles n'étaient pas facilement accessibles par les dodos naturellement.
La date de l'extinction du dodo est sujette à controverse. Andrew R. Solow et David L. Roberts affirment que « l'extinction du dodo est généralement datée de la dernière observation confirmée d'un représentant de l'espèce, par le marin Volkert Evertsz en 1662 », mais de nombreuses autres sources suggèrent la date plus conjecturale de 1681. Roberts et Solow soulignent que, puisque la dernière observation de dodo antérieure à 1662 remonte à 1638, le dodo se faisait probablement déjà très rare dans les années 1660, et donc un rapport contesté de 1674 ne peut être écarté d'emblée. L'analyse statistique des documents de chasse d'Isaac Johannes Lamotius donne une nouvelle date d'extinction estimée à 1693, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1688 à 1715. L'examen d'éléments plus circonstanciés tels que les rapports des voyageurs ou le manque de bons rapports après 1689 montre qu'il est probable que le dodo ait disparu avant 1700, le dernier dodo étant mort un peu plus d'un siècle après la découverte de l'espèce en 1581.
Peu d'hommes se sont intéressés de près à l'extinction du dodo. Au début du XIXe siècle, beaucoup pensaient que l'espèce n'était qu'un mythe. Avec la découverte des premiers os de dodos dans la Mare aux Songes et les rapports écrits par George Clarke à leur sujet, l'intérêt pour les dodos a été ravivé. Dans la même année que celle où Clarke a commencé à publier ses rapports, l'oiseau est devenu un personnage d'Alice au pays des merveilles de Lewis Carroll. Grâce à la popularité de l'œuvre, le dodo est devenu un animal célèbre et un icône de l'extinction des animaux facilement identifiable.
L’île Maurice n’ayant que 10 millions d’années, le Dodo n’y avait aucun prédateur avant l’arrivée des Européens. Issu des pigeons africains, l’espèce avait évolué en oiseau coureur aux ailes atrophiées. Le Dodo grattait le sol des forêts à la recherche de baies, feuilles, fruits et graines. Il participait à la germination des graines de tambalacoque. À cause de sa lourdeur, ce gros oiseau, marchant mal et incapable de voler, fut le gibier le plus facile à chasser et fut vite anéanti. Les Hollandais en tuèrent la majorité pour consommer leur chair ; ainsi, ils en chargèrent leurs navires afin de disposer d’une bonne réserve de nourriture. Ils le surnommèrent walgvogel (« oiseau dégoûtant ») car sa viande n’était plus comestible deux jours après la cuisson. Les animaux domestiques introduits — chats, chèvres, chiens et porcs, qui redevinrent sauvages — et les rats — qui mangèrent les œufs — ont participé à l’extinction de l'espèce vers 1680.
Il n’est plus connu que par des fossiles et quelques fragments de tête et de pattes existant dans les musées d’Oxford, de Londres, de Copenhague et de Prague. Quelques individus vivants, d’après lesquels on exécuta des peintures, furent apportés en Europe au XVIIe siècle mais ne purent être élevés. En 2002, l’analyse de son ADN a confirmé sa position phylogénétique.
Le 23 décembre 2005, l’Associated Press rapporta dans un article que des os de Dodo avaient été découverts sur l’Île Maurice et qu’un squelette entier figurait probablement parmi ceux-ci.