Les globules rouges de l'homozygote, qui ne contiennent pratiquement que de l'HbS, acquièrent ainsi la propriété de se polymériser lorsqu'ils sont désoxygénés. Ceci explique que la falciformation des hématies soit déclenchée par le manque d'oxygène dans le sang (hypoxie) :
L'allèle S, est un allèle anormal du gène régissant la structure de la chaîne bêta de l'hémoglobine. Il est responsable de la synthèse de chaînes bêta, dont un acide glutamique en position 6 est remplacé par une valine. L'hémoglobine qui en résulte appelée HbS (hémoglobine S pour Sickle-cell disease, dénomination anglaise de la maladie) a donc la structure "alpha2ß2S". Elle se distingue de l'hémoglobine A, normale, par sa mobilité électrophorétique plus lente, mais surtout par l'insolubilité de sa forme désoxygénée, qui cristallise facilement. Cela forme des fibres longues qui vont déformer le globule rouge.
C'est le gène qui code la chaîne Béta de l'hémoglobine qui est impliqué. Ce gène est porté par le chromosome 11. La version mutée (l'allèle S) de ce gène est responsable de l'anémie falciforme. C'est un allèle co-dominant (codominance). C'est a dire que lorsque l'on est hétérozygote, les deux allèles s'expriment, cela pour la simple raison que chaque allèle code pour une chaîne de Beta-globine. Cependant chez cet individu, on ne constatera pas de symptômes, tout en possédant des hématies falciformes ( on pourrait la considerer comme une forme atténuée).
Cette forme est appelée (S/A). La forme homozygote est la (S/S). Il s'agit de la plus douloureuse, celle dans laquelle sont décrites les crises.
Chez l'hétérozygote (S/A), les globules rouges ne contiennent pas nécessairement un mélange en proportions égales d'HbA et d'HbS.
Les globules rouges ayant perdu leur élasticité vont obstruer les capillaires provoquant une ischémie par manque d'apport d'oxygène au niveau de différents territoires. Cela explique les crises douloureuses (infarctus osseux), les accidents vasculaires cérébraux, etc. Les globules rouges pourraient également léser la paroi interne des vaisseaux (endothélium) entraînant un risque d'obstruction de ces derniers.
Ces globules rouges sont plus fragiles et vont se rompre beaucoup plus facilement, expliquant l'anémie de type hémolytique (par destruction hématies).
À part les constatations communes à toutes les anémies hémolytiques, le diagnostic repose sur la mise en évidence de l'hémoglobine S. Ceci peut se faire :
Dans les pays industrialisés, le diagnostic se fait en période néo-natale si les parents sont à risque ou atteints. Dans les pays non industrialisés, le diagnostic se fait souvent à la première manifestation ou complication. Le dépistage néo natal pourrait se traduire par une amélioration du pronostic.