Cycle cellulaire - Définition

Introduction

Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions successives.

Durées

Elles ont pu être mesurées [in vitro] en condition optimale:

• Chez les procaryotes (bactéries) : 20 minutes
• Chez les eucaryotes :
  • levure : 2 heures
  • fibroblastes humains 16 à 24 heures.

Les mécanismes de régulation

Légende :

• ATP : Adenosine TriPhosphate ;
• ADP : Adenosine DiPhosphate ;
• Cdk : Cyclin-Dependent Kinase (en français : kinase dépendante des cyclines) ;
• CdKi : Cyclin-dependent Kinase inhibitors (en français : inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines) ;
• CAK : Cdk Activating Kinase (en français : kinase activatrice des CDK) ;
• Chk1 : Checkpoint1 (en français : point de contrôle n^o1) ;
• Chk2 : Checkpoint2 (en français : point de contrôle n^o2) ;
• Un p suivi d'un chiffre désigne une protéine (par exemple, p21 signifie protéine 21).

Les complexes Cdk-Cycline

Mécanismes de régulation du cycle cellulaire.

Mécanismes de régulation du cycle cellulaire.

Structure et fonctions

Les mécanismes de la régulation du cycle cellulaire reposent essentiellement sur deux structures protéiques complémentaires appelées Cdk (Cycline-dependent kinase) et cycline. La Cdk est la composante de base, mais, comme son nom l'indique, elle a besoin d'une cycline pour activer ses fonctions. Les Cdk et les cyclines s'associent et forment des complexes hétéro-dimériques.

Il existe plusieurs sortes de Cdk et de cyclines. Les premières sont identifiées par des chiffres et les secondes par des lettres. Pour un complexe on notera, par exemple: Cdk4-CyclineD. Une Cdk peut former des complexes avec plusieurs cyclines différentes et inversement. À chaque phase du cycle cellulaire correspondent un ou plusieurs complexes Cdk-cycline.

Une Cdk est constituée de deux lobes (N et C). À l'intersection des lobes se trouve un site catalytique où se produit l'activation des protéines qui participent au cycle cellulaire. Pour cela la Cdk a besoin de cyclines et de diverses protéines de régulation.]] Une Cdk est constituée de deux lobes: le lobe N, essentiellement constitué de feuillets bêta et le lobe C, essentiellement constitué d'hélices alpha.

À l'intersection des deux lobes se trouve un site catalytique où se produit la phosphorylation qui active les protéines jouant un rôle dans le cycle cellulaire (la fragmentation de l’enveloppe nucléaire, la compaction des chromosomes, la réplication de l’ADN, etc.). Le site comprend deux poches juxtaposées: l'une pour accueillir le substrat (la protéine à phosphoryler), l'autre pour recevoir l'ATP. En substance, la phosphorylation se fait par transfert du phosphate-γ de l'ATP vers le substrat. L'ADP résultant et le substrat phosphorylé sont ensuite relâchés.

À l'état inactif, l'entrée du site catalytique est bloquée par deux boucles de protéine: le domaine PSTAIRE (nommé ainsi d'après les initiales des acides aminés constituants) et la boucle T (T-loop).

Lors de l'association avec la cycline, la boucle PSTAIRE subit une rotation qui façonne la poche ATP afin d'obtenir une orientation adéquate du triphosphate lors de la phosphorylation du substrat.

En même temps, la boucle T est déplacée, ce qui expose certains acides aminés de la CDK (la thréonine 161, la thréonine 14 et la tyrosine 15) aux kinases régulatrices.

Les cyclines sont les activateurs primordiaux des complexes Cdk-cycline. En outre, elles sont régulées par un nombre de kinases et phosphatases activatrices et inhibitrices, ainsi que par des molécules inhibitrices appelées les CKI (cyclin-dependent kinase inhibitor).

Les kinases activatrices

• CAK, en phosphorylant la thréonine 161 exposée au sommet de la boucle T, induit une reconfiguration de la boucle qui rend la poche substrat accessible. Il semble pourtant que l'effet régulateur de CAK soit négligeable, étant donné que sa concentration est maintenue à un niveau élevé et constant pendant tout le cycle cellulaire. En revanche, Cak jouerait un rôle essentiel dans la régulation de la transcription par l'ARN polymérase II.

CAK est définie comme Cdk-activated kinase dans le chapeau « abréviations » : en fait c'est une Cdk-activating kinase.

Les phosphatases activatrices

• Les phosphatases Cdc25, en déphosphorylant les acides aminés thréonine 14 et tyrosine 15, permettent l'accès à la poche ATP et l'activation des complexes Cdk-cyclines. Chez l'homme, la famille Cdc25 comporte différents membres spécialisés par transition du cycle:
  • Cdc25A pour G1-S et G2-M
  • Cdc25B et Cdc25C essentiellement pour G2-M

Les kinases inhibitrices

• Wee 1, en phosphorylant la tyrosine 15, empêche l'accès à la poche ATP. Myt1 joue le même rôle, mais pour tyrosine 15 et thréonine 14 en même temps.
• Chk1 et Chk2 inhibent Cdk1-CyclineB:
  • par séquestration de CDC25 dans le cytoplasme, loin de Cdk1-CyclineB qui n'est donc plus activé
  • par inhibition de Polo Kinase 1 qui cesse d'activer Cdc25 l´activateur de la Cdk1-CyclineB
• ATR (kinase Ataxia-Telangiectasia Related, liée à l'ADN), inhibe Cdk1-CyclineB par l'intermédiaire de Chk1
• protéine ATM (kinase Ataxia-Telangiectasia Mutated, liée à l'ADN),par l'intermédiaire de Chk2, active P53, qui active p21, qui inhibe Cdk1-CyclineB

Les inhibiteurs (CKI)

• CKi p16, en s'associant à Cdk4 et Cdk6, empêche la liaison avec la cycline D.
• CKi p21, dont la transcription est dépendante de p53, inhibe Cdk2-CyclineE, Cdk2-CyclineA et Cdk1-Cycline B
  • par association avec la cycline, ce qui bloque la poche ATP
  • en diminuant le taux de CAK