Le jeu se déroule entre la fin des années 90 et le début du XXIe siècle, après qu'une météorite s'est écrasée près du fleuve Tibre en Italie. Cette météorite libère une substance extra-terrestre radioactive nommée Tibérium, qui devient une ressource extrêmement précieuse grâce à sa capacité unique à aspirer les minéraux et nutriments des sols alentours pour en faire des cristaux à la surface, tout en dégageant des gaz toxiques pendant le processus.
Une ancienne société secrète autoritaire et religieuse connue sous le nom de Confrérie du Nod semble avoir prévu le potentiel que cette substance va représenter, et révèle avoir investi dans le développement de technologies pour récolter les cristaux de Tibérium plus efficacement que ne l'a fait la communauté scientifique jusque-là. Ils contrôlent bientôt la moitié de ce qui devient la denrée la plus prisée des marchés financiers, et utilisent ces capitaux pour entraîner une armée grandissante d'adeptes dans le monde entier, regroupés derrière un chef charismatique et mystérieux connu sous le nom de Kane.
S'en suit une vague d'attaques terroristes dans le monde, aboutissant à la destruction du fictif Grain Trade Center à Vienne et créant la panique autour du globe. Ces actes sont unanimement attribués aux terroristes du Nod et leur leader Kane. Le conseil de sécurité des Nations unies réalise que le Nod vise la domination du monde, et ordonne à son bras armé, le Groupement de Défense International (GDI, Global Defense Initiative dans la version originale) d'intervenir et de stopper la progression du Nod, aboutissant à un conflit qui va dégénérer en une guerre mondiale moderne.
Le joueur commande les troupes du Groupement de Défense International et combat les forces européennes du Nod. Sous le commandement du général Mark Kamison Sheppard, le joueur doit accomplir des missions allant de la sécurisation d'une plage au secours de scientifiques et à la défense de bases du GDI contre les assauts du Nod. Le joueur est amené sur des champs de bataille dans plusieurs pays d'Europe comme l'Allemagne, la Pologne ou encore l'Autriche. Enfin, le joueur doit détruire le Temple du Nod à Sarajevo, où Kane a établi sa base principale.
En tant que jeune recrue de la confrérie, le joueur commence par effectuer des tâches pour le commandant en second du Nod, Seth, et reçoit parfois des ordres de Kane en personne. Le joueur est d'abord mis à l'épreuve avec l'ordre de chasser le GDI d'Afrique en faisant usage d'armes conventionnelles et non-conventionnelles. Pour contrôler complètement les réserves mondiales de Tibérium et dominer la planète, le joueur finit par prendre contrôle de l'arme ultime du GDI : le canon à ion, et construire le Temple de Nod. Dès lors, il peut utiliser un missile nucléaire contre le GDI dans la dernière mission. La campagne s'achève alors que le Nod contrôle tout le continent africain et se prépare à lancer un assaut sur l'Europe. Le joueur peut alors choisir un monument historique à détruire avec le canon à ion du GDI parmi la maison blanche, Big Ben, la tour Eiffel ou la porte de Brandebourg.
Depuis son succès initial en 1995 avec la version originale sur MS-DOS, plusieurs versions de Command & Conquer sont sorties pour différentes plates-formes, chaque version étant unique avec quelques différences comme des missions supplémentaires :