Le plan de l'église est gothique en croix latine, à une nef, deux bas-côtés et un transept, un chœur et une abside, le tout couvert de voûtes d'arêtes. Ce plan est inspiré, à échelle réduite, par les proportions du Dôme de Milan. Les voûtes hexapartites sont peintes alternativement de motifs géométriques et de ciels étoilés.
Les extrémités du transept et de la chapelle principale sont assez singulières, constituées de chapelles carrées fermées de trois côtés par des absides semi-circulaires, selon un plan trilobé d'inspiration classique.
Les travaux sont commencés par Bernardin de Venise, puis, après quelques années d'arrêt, par Giovanni Solari et son fils Guiniforte qui y travaillent de 1428 à 1473. Ce dernier est aidé de son élève Giovanni Antonio Amadeo qui exécute des ouvrages en terre cuite dont des corniches. À la mort de son maître en 1481, il lui succède comme architecte en chef du chantier.
La façade est continuée par Giovanni Antonio Amadeo en 1481, et Cristoforo Mantegazza et son frère Antonio de 1473 jusqu'en 1499. Le 3 mai 1497, l'église est consacrée, mais elle n'est pas terminée, il en sera de même après les travaux de Cristoforo Lombardo de 1550 à 1560, qui en laisse le fronton absent.
De nombreux artistes la décorent jusqu'à la fin du XVIIIe siècle, des sculpteurs, des peintres, des maîtres-verriers, des forgerons...
La façade, composée de simples éléments rectangulaires superposés, est couverte d'une décoration exubérante, typique de l'architecture lombarde. Parmi les sculpteurs qui l'ont réalisée, on compte Cristoforo Mantegazza et Giovanni Antonio Amadeo qui, après l'exécution des bas-reliefs sur le côté droit de la corne de la façade de 1473 à 1476, revint en 1492 diriger l'exécution de la façade jusqu'au deuxième ordre. Le couronnement fut achevé en collaboration avec Cristoforo Solari dit Le Gobbo.
Le portail, qui forme une sorte de pause au milieu du foisonnement de l'ornementation de marbre, est un travail de collaboration entre Amadeo et son élève Benedetto Briosco (1501). Il se caractérise par des colonnes jumelées et des bas-reliefs rapportant des scènes de l'histoire de la Chartreuse. Le premier projet de façade, plus sobre et de forme nettement gothique a été conçu par Boniforte Solari : il est visible dans une fresque de Bergognone, où Gian Galeazzo Visconti présente à la Vierge le modèle de la chartreuse.
De style gothique tardif, vers le chœur les motifs sont de décoration Renaissance, et la grille en bronze est baroque.
Médaillons des duchesses de Milan