Au niveau de l'antéglise est abritée une importante collection d'objets en argent, de tenues ecclésiastiques, de statues, de manuscrits et de reliques associées à saint Vincent de Saragosse.
La pièce la plus précieuse est le coffre qui contient les restes de saint Vincent, amenés à Lisbonne en 1173. Une légende dit que deux corbeaux sacrées ont surveillé les reliques pendant tout le transport par bateau. En hommage, un bateau et deux corbeaux illustrent les armes de la municipalité de Lisbonne : saint Vincent est le patron de la capitale portugaise.
Le bâtiment de la cathédrale a été construit en forme de croix latine. Elle possède trois bas-côtés, un transept et une chapelle principale elle-même ceinte d'un déambulatoire. À l'est de l'église se trouve le cloître (claustro dionisino). La façade principale de la cathédrale présente un aspect de forteresse, avec deux tours à l'entrée et des créneaux au-dessus des murs. Le caractère fortifié, partagé avec d'autres cathédrales portugaises de cette époque, se révèla utile pendant la Reconquista, la cathédrale pouvant servir à tout moment de base pour attaquer l'ennemi pendant un combat.
De 1147 jusqu'au XIIIe siècle, la cathédrale préserve sa façade ouest avec sa rosace, son portail principal et sa nef. Les portails sont sculptés avec des motifs de type roman. La Sé de Lisbonne est très semblable à la vieille cathédrale de Coimbra, construite quinze ans après celle de Lisbonne.
La nef est couverte par une voûte en berceau et par une galerie triforium. Une des chapelles du déambulatoire possède une porte en fer du style roman. La lumière du jour accède dans la cathédrale à travers la rosace de la façade principale, par les déambulatoires ouest et les fenêtres étroites des bas-côtés latéraux de la nef.
Le roi Denis Ier ordonna la construction d'un cloître, qui fut eréalisé dans le style gothique à la fin du XIIIe siècle, et fut sévèrement endommagé par le tremblement de terre de 1755.
Le roi Alphonse IV fit remplacer l'abside romane par une chapelle gothique ceinte d'un déambulatoire. Ce roi et sa famille furent enterrés dans cette chapelle, mais leurs tombeaux ainsi que la chapelle furent détruits dans le tremblement de terre de 1755.
Le déambulatoire a survécu à la catastrophe et constitue un témoin important dans l'histoire de l'art gothique portugais. Ce déambulatoire est composé d'un bas-côté circulaire et d'un deuxième étage couvert par une croisée d'ogives et doté d'une claire-voie) permettant d'éclairer une grande partie de l'intérieur de la cathédrale.
Au XVIIe siècle fut construite une petite sacristie de style baroque. Après la catastrophe de 1755, la chapelle principale fut reconstruite dans les styles néoclassique et rococo, y compris les tombeaux royaux. Au début du XXe siècle, une grande partie de la décoration néoclassique extérieure et intérieure de la cathédrale fut enlevée pour redonner à la cathédrale un aspect plus médiéval.
Des recherches archéologiques sont régulièrement menées dans le cloître de la cathédrale et elles ont permis de mettre au jour des traces des époques romaine, maure, wisigothique et phénicienne. On a ainsi pu constater qu'une pierre de l'ancien théâtre romain a été utilisée dans les fondations de la cathédrale de Lisbonne.