Axel Munthe épousa d'abord le 24 novembre 1880 Ultima Hornberg, une Suédoise qu'il avait rencontrée alors qu'elle étudiait l'art à Paris. Ils divorcèrent à la fin des années 1880.
En 1907, le Dr Munthe épousa une Anglaise, Hilda Pennington-Mellor, qui lui donna deux fils, Peter et Malcolm. Hilda Munthe était d'origine aristocratique, sa famille possédait deux propriétés remarquables : Hellens dans le Herefordshire, l'une des plus anciennes demeures d'Angleterre, et Southside House, une maison de maître du XVIIe siècle à Wimbledon Common (Londres).
Une anecdote rapporte que, dans le jardin à Southside, alors que Munthe discutait de la publication du Livre de San Michele avec son éditeur, John Murray, celui-ci raconta que son ancêtre, lui aussi éditeur et nommé John Murray, était assis dans le même jardin avec Lord Byron pour discuter de la publication de ses œuvres.
En 1910-1911, le Dr Munthe disposait d'une résidence d'été de quatorze pièces, construite comme cadeau de mariage pour sa femme. La propriété, nommée à l'origine Stengården (Le Jardin des pierres), est appelée Hildasholm depuis la mort de sa propriétaire en 1967.
Construit au milieu des arbres, au bord du lac Siljan en Dalécarlie, Stengården a été conçu par l'architecte Torben Grut, qui devait achever en 1912 le stade de Stockholm inauguré pour cette année olympique. Hilda fut la paysagiste de la maison en créant un jardin à l'anglaise qui se combine avec le paysage originel et spectaculaire de rochers. L'intérieur a été aménagé avec des œuvres d'art et des meubles des XVIIe, XVIIIe et XIXe siècles venant d'Italie, d'Angleterre et de France.
Mme Munthe et ses fils habitaient généralement cette maison pendant l'été, mais le Dr Munthe n'y résidait pas très souvent, passant le plus de temps possible à San Michele.
Pendant la Première Guerre mondiale, Munthe, devenu citoyen britannique, servit dans un corps d'ambulanciers. Il écrivit le livre Red Cross, Iron Cross à propos de son expérience de cette époque.
En 1892, Munthe devint médecin de la famille royale suédoise. En particulier, il était le médecin personnel de la princesse Victoria de Bade (1862-1930), femme du prince héritier, le futur roi Gustave V de Suède, et il le resta quand elle devint reine consort, jusqu'au moment où elle mourut, même s'il n'était pas chargé constamment de veiller sur elle.
Victoria souffrait de bronchite sévère et peut-être aussi de tuberculose. Munthe lui recommanda pour sa santé de passer les hivers à Capri. Tout d'abord hésitante, elle fit le voyage de Capri à l'automne 1910 et par la suite, sauf pendant la Première Guerre mondiale, et quelques années vers la fin de sa vie, elle y passa plusieurs mois chaque année.
Pendant son séjour, la reine se rendait souvent le matin à la Villa San Michele afin de rejoindre Munthe pour des promenades autour de l'île. Munthe et la reine organisaient également des concerts du soir à San Michele et elle y jouait du piano. La reine partageait l'amour de Munthe pour les animaux, elle avait un chien favori, et elle soutint ses efforts pour acheter le mont Barbarossa et le protéger afin d'en faire un sanctuaire pour les oiseaux. Inévitablement peut-être, compte tenu de leur amitié et du fait qu'il y avait peu de monde autour d'eux, le bruit courut qu'ils étaient amoureux, mais rien là-dessus n'a été prouvé.
Dans la mesure du possible, Munthe évitait de prescrire des médicaments aux malades mentaux, et recommandait souvent l'hypnose, la musique, et d'autres approches médicales alternatives. Il participa de loin aux recherches de Pasteur sur la vaccination antirabique. Il approuvait l'euthanasie dans les situations sans espoir, comme la rage où le patient n'avait comme perspective, avant sa mort inéluctable, qu'une période de douleurs intenses suivie de folie.